Sordità e ipoacusia genetica, non sindromica

hereditary hearing loss - genetic testing - child's ear

Sintesi

La sordità/ipoacusia di origine genetica può essere conduttiva, neurosensoriale o mista (cioè un mix di entrambi i tipi). La riduzione o perdita dell’udito di origine genetica può inoltre essere sindromica (cioè associata a malformazioni dell’orecchio esterno o di altri organi e tessuti) o non sindromica (detta anche isolata, cioè non associata a nessun’altra malformazione o patologia) e può essere prelinguale (a insorgenza primo dello sviluppo del linguaggio) o postlinguale (a insorgenza dopo lo sviluppo del linguaggio). Il test genetico molecolare gioca un ruolo essenziale nella diagnosi dell’ipoacusia genetica.

Pannelli Breda Genetics raccomandati per la sordità di origine genetica:

Sordità neurosensoriale congenita non-sindromica autosomica dominante/recessiva/X-linked/mitocondriale, classico (ACTG1, AIFM1, BSND, CABP2, CCDC50, CEACAM16, CIB2, CLPP, COCH, COL11A2, COL4A6, CRYM, CDH23, CLDN14, DCDC2, DFNA5, DIABLO, DIAPH1, DIAPH3, DSPP, ESPN, ESRRB, EYA4, FAM189A2, FOXI1, GIPC3, GJB2, GJB3, GJB6, GPSM2, GRXCR1, GRHL2, GRIN2A, HGF, HOMER2, ILDR1, KARS, KCNJ10, KCNQ4, LHFPL5, LOXHD1, LRTOMT, MARVELD2, MET, MIR96, MSRB3, MYH14, MYH9, MYO1A, MYO15A, MYO3A, MYO6, MYO7A, NLRP3, OTOA, OTOF, OTOG, P2RX2, PCDH15, PNPT1, POU3F4, POU4F3, PRPS1, PTPRQ, RAI1, RDX, SERPINB6, SIX1, SLC17A8, SMPX, SLC26A4, SLC26A5, STRC, TBC1D24, TECTA, TIMM8A, TJP2, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TPRN, TRIOBP, TSPEAR, USH1C, WFS1)

o

Sordità neurosensoriale congenita non-sindromica autosomica dominante/recessiva/X-linked/mitocondriale, esteso (ACTG1, ADCY1, AIFM1, BSND, CABP2, CCDC50, CD164, CDC14A, CEACAM16, CIB2, CLIC5, CLPP, COCH, COL11A2, COL4A6, CRYM, CDH23, CLDN14, DCDC2, DFNA5, DIABLO, DIAPH1, DIAPH3, DMXL2, DSPP, ELMOD3, EPS8, ESPN, ESRRB, EYA4, FAM189A2, FAM65B, FOXI1, GIPC3, GJB2, GJB3, GJB6, GPSM2, GRXCR1, GRXCR2, GRHL2, GRIN2A, HGF, HOMER2, ILDR1, KARS, KCNJ10, KCNQ4, KITLG, LHFPL5, LOXHD1, LRTOMT, MARVELD2, MCM2, MET, MIR96, MSRB3, MYH14, MYH9, MYO1A, MYO15A, MYO3A, MYO6, MYO7A, NLRP3, OSBPL2, OTOA, OTOF, OTOG, P2RX2, PCDH15, PJVK, PNPT1, POU3F4, POU4F3, PRPS1, PTPRQ, RAI1, RDX, S1PR2, SERPINB6, SIX1, SLC17A8, SMPX, SLC26A4, SLC26A5, STRC, TBC1D24, SYNE4, TECTA, TIMM8A, TJP2, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TMTC2, TNC, TPRN, TRIOBP, TSPEAR, USH1C, WFS1, WHRN)

Descrizione clinica dettagliata

In base alla patogenesi, si distinguono quattro tipi di sordità e ipoacusia:

  1. Sordità/ipoacusia conduttiva, che è la conseguenza di anomalie dell’orecchio esterno o degli ossicini dell’orecchio medio.
  2. Sordità/ipoacusia neurosensoriale, che risulta da un’anomalia delle strutture dell’orecchio interno (come, ad esempio, la coclea).
  3. Sordità/ipoacusia mista, che è una combinazione di sordità (ipoacusia conduttiva e neurosensoriale).
  4. Sordità centrale (disfunzione auditiva centrale), che risulta dal danno o dalla disfunzione a livello dell’ottavo nervo cranico, del tronco encefalico o della corteccia cerebrale uditiva. La sordità centrale è molto rara.

L’esordio della sordità può essere prelinguale (a insorgenza primo dello sviluppo del linguaggio) o postlinguale (a insorgenza dopo lo sviluppo del linguaggio).

Chiarimento sulla terminologia: i termini “ipoacusia”, “deficit uditivo” e “riduzione dell’udito” vengono utilizzati in modo interscambiabile per identificare in modo generico una riduzione della capacità uditiva al di sotto della soglia normale, mentre il termine “sordità” viene utilizzato per identificare la perdita totale dell’udito o il deficit uditivo di tipo molto grave (da 71 a 90 dB o più).

La capacità uditiva è misurata in decibel (dB). La gravità del deficit uditivo viene classificata a seconda della seguente scala: Lieve (26-40 dB), Moderato (41-55 dB), Moderatamente grave (56-70 dB), Grave (71-90 dB), Profondo (90 dB).

Il test genetico molecolare svolge un ruolo fondamentale nella diagnosi della sordità di origine genetica, anche se solitamente i pazienti, prima di giungere al test genetico, vengono sottoposti ad una serie di esami strumentali, che includono: audiometria a risposta evocata dal tronco encefalico, potenziali uditivi di stato stazionario (auditory steady-state response testing ASSR), otoemissioni acustiche evocate, immittance testing (timpanometria, soglia del riflesso acustico, decadimento del riflesso), audiometria (test di audiometria comportamentale, toni puri, conduzione aerea, conduzione ossea, audiometria toni puri, conditioned play audiometry, audiometria convenzionale, audiogramma).

L’ipoacusia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva è tipicamente da grave a profonda ed è quasi invariabilmente prelinguale (con eccezione di DFNB8 e alcuni casi di DFNB2 e DFNB4, che sono postlinguali). Per contro, la maggior parte delle forme a trasmissione autosomica dominante sono postlinguali (sempre con alcune eccezioni come DFNA3, DFNA8, DFNA12 e DFNA19). L’ipoacusia genetica a trasmissione X-linked può essere sia prelinguale che postlinguale o addirittura mista (si veda ad esempio DFNX3).

La maggior parte delle forme autosomiche recessive sono clinicamente stabili, mentre la maggior parte delle forme autosomiche dominanti sono progressive. Nelle forme dominanti l’audiogramma può essere utilizzato per pronosticare il tasso annuale di perdita dell’udito e per orientare il test genetico molecolare mirato, poiché nelle forme dominanti l’audiogramma è distinitivo.

Prevalenza

L’ipoacusia è il difetto congenito più diffuso nei paesi sviluppati e colpisce circa 1 neonato ogni 1.000. La sordità/ipoacusia congenita è dunque una condizione clinica di grande impatto sul sistema sanitario globale.

Più del 50% dei casi di sordità prelinguale riconoscono un’origine genetica. La frequenza dei portatori sani della forma più comune di ipoacusia genetica a trasmissione autosomica recessiva (DFNB1, causata da mutazioni nel gene GJB2) è di circa 1 su 33.

Genetica molecolare

Più del 50% dei casi di ipoacusia prelinguale riconoscono un’origine genetica. Più del 70% dei casi di ipoacusia genetica è di tipo non sindromico. A sua volta, l’ipoacusia genetica non sindromica è per il 75-80% a trasmissione autosomica recessiva, per il 20-25% a trasmissione autosomica dominante, per l’1-1,5% a trasmissione X-linked e per una percentuale stimata fino al 4% è a trasmissione mitocondriale.

Co-localizzazioni di forme autosomiche recessive e autosomiche dominanti e co-localizzazioni di forme sindromiche e non sindromiche sullo stesso gene sono possibili (si vedano per esempio le mutazioni del gene MYO7A, che possono causare sia DFNB2 che DFNA11, o quelle del gene SLC26A4, che possono causare sia la sindrome di Pendred che DFNB4).

DFN è la sigla scelta per identificare l’ipoacusia genetica non sindromica nei database: DFNA indica qualsiasi forma a trasmissione autosomica dominante, DFNB indica qualsiasi forma a trasmissione autosomica recessiva e DFNX indica qualsiasi forma a trasmissione X-linked. Il numero che segue è stato assegnato sulla base dell’ordine in cui le varie forme sono state localizzate o scoperte. Nessuna sigla è stata adottata per distinguere le forme a trasmissione mitocondriale.

Ipoacusia non sindromica autosomica recessiva

L’ipoacusia recessiva è causata nella maggior parte dei casi da mutazioni del gene GJB2, che codifica per una proteina chiamata connessina 26. L’ipoacusia dovuta a mutazioni in GJB2 è stata designata con la sigla DFNB1 e rappresenta il 50% di tutte le forme di ipoacusia recessiva non sindromica. DFNB1 può essere sia bilaterale che unilaterale. La mutazione GJB2 più frequente nella popolazione è la c.35delgG. C’è un certo dibattito sull’eziologia molecolare della sordità nei pazienti che recano una sola mutazione eterozigote su GJB2. Una minoranza di questi casi possono essere spiegati dall’ereditarietà digenica, dovuta a una singola mutazione in GJB2 in associazione a una mutazione in GJB3 o GJB6. L’ereditarietà digenica è stata ipotizzata anche per mutazioni di GJB2 e MITF. Tuttavia, in alcuni pazienti, il reale contributo dell’unica mutazione GJB2 di cui sono portatori alla patogenesi dell’ipoacusia resta controverso.

Un’altra forma relativamente frequente di ipoacusia a tramissione autosomica recessiva è DFNB4, anche nota come sindrome dell’acquedotto vestibolare largo, che è dovuta a mutazioni nel gene SLC26A4. Il resto delle forme a trasmissione autosomica recessiva è dovuta a mutazioni in altri geni, che, in alcuni casi, sono state descritte solo in una famiglia o due.

Alcuni geni relati all’ipoacusia genetica autosomica recessiva sono CDH23, CLDN14, COL11A2, DFNB59 (anche noto come PJVK), ESPN, ESRRB, GJB2, GJB6, GPSM2, GRXCR1, HGF, MARVELD2, MYO15A, MYO3A, MYO6, MYO7A, OTOA, OTOF, PCDH15, RAI1, RDX, SLC26A4, STRC, TECTA, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TRIOBP, USH1C e WHRN.

Ipoacusia non sindromica autosomica dominante

Nell’ipoacusia autosomica dominante nessun gene predomina sugli altri in termini di prevalenza. Le mutazioni possono infatti essere identificate in diversi geni. Alcuni geni le cui mutazioni causano l’ipoacusia autosomica dominante sono ACTG1, CCDC50, COCH, COL11A2, DFNA5, DIAPH1, DMXL2, DSPP, EYA4, GJB2, GJB3, GJB6, GRHL2, KCNQ4, MIR96, MYH14, MYH9, MYO1A, MYO6, MYO7A, P2RX2, POU4F3, SIX1, SLC17A8, TECTA, TJP2, FAM189A2, TMC1, TMTC2 e WFS1. Una forma particolare di sordità autosomica dominante non sindromica (o, per meglio dire, non dismorfica) è la sindrome di Muckle-Wells. La sindrome di Muckle-Wells è caratterizzata da rush cutanei episodici, artralgie e febbre in associazione a sordità ad insorgenza tardiva e amiloidosi renale. La sindrome di Muckle-Wells è causata da mutazioni nel gene NLRP3.

Ipoacusia non sindromica X-linked (legata al cromosoma X)

L’ipoacusia X-linked (legata al cromosoma X) è rara. Alcuni geni sono stati identificati: PRPS1, POU3F4, SMPX AIFM1. La sordità X-linked può essere prelinguale, postlinguale o mista (si veda, ad esempio, DFNX3). Una mutazione è stata identificata anche nel gene COL4A6 in un’unica famiglia.

Ipoacusia non sindromica mitocondriale

Alcune mutazioni in un sottogruppo di geni del DNA mitocondriale (mtDNA), segnatamente in MT-RNR1 and MT-TS1, possono causare ipoacusia non sindromica attraverso meccanismi patogenetici ancora poco noti. In particolare, le mutazioni di MT-RNR1, che codifica per lo RNA ribosomiale mitocondriale 12S, sono state identificate in un numero di portatori che arriva fino al 4%. Altri geni del DNA mitocondriale che possono associarsi a ipoacusia non sindromica sono MT-CO1, MT-TH, MT-ND1 MT-TI. La sordità di origine mitocondriale mostra penetranza incompleta e ampia variabilità in termini di gravità ed età d’esordio, ad indicare che in alcuni casi le mutazioni mitocondriali da sole non sono sufficienti all’insorgere dell’ipoacusia, mentre sembrano giocare un ruolo fondamentale alcuni fattori modificatori, come ad esempio altre mutazioni genetiche (mitocondriali o nucleari), e fattori ambientali, come l’esposizione agli aminoglicosidi.

Diagnosi differenziale

In bambini con ritardo di sviluppo del linguaggio, il sistema uditivo può essere valutato. Laddove l’audiometria dia risultati nella norma, ma si stia manifestando un perdita progressiva del linguaggio in parallelo a crisi epilettiche del lobo temporale, si può tenere in considerazione una diagnosi di sindrome di Landau-Kleffner syndrome (mutazioni nel gene GRIN2A).

Un ritardo del linguaggio che può inizialmente far pensare all’ipoacusia genetica compare anche nell’autismo.

L’ipocausia o sordità acquisita (cioè non genetica) risulta per lo più da infezioni prenatali del complesso TORCH (sigla che sta per toxoplasmosis, rubella – rosolia -, citomegalo virus, e herpes), o infezioni postnatali da Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, o molti altri organismi. Nei paesi sviluppati la prima causa di ipoacusia acquisita rimane l’infezione congenita da citomegalovirus (CMV), con una prevalenza di circa lo 0,6%.

L’ipoacusia età-correlata e indotta dal rumore è la forma di ipoacusia acquisita più frequente nell’età adulta.

Iter diagnostico raccomandato

La sordità/ipoacusia ereditaria è una delle condizioni più geneticamente eterogenee che si conoscano. È stato stimato da alcuni autori che una qualche forma di ipoacusia possa essere causata da mutazioni in almeno l’1% di tutti i geni umani. Accanto ai numerosi sottotipi genetici nei quali il gene è stato identificato, ne esistono tanti altri per i quali è stata identificata la localizzazione cromosomica ma non ancora il gene. In uno studio è stato rilevato che almeno il 15% dei pazienti affetti da ipoacusia genetica sono portatori di una CNV (Copy Number Variation) di grossa dimensione che potrebbe non essere rilevata dal sequenziamento (si tratta in massima parte di grandi delezioni, ma anche conversioni geniche e grandi duplicazioni).

A causa delle ragioni sopra menzionate, forse nessun’altra condizione genetica è adatta al sequenziamento dell’esoma o del genoma tanto quanto come l’ipoacusia. Breda Genetics offre due diversi pannelli per il test genetico dell’ipoacusia. Se l’analisi dei geni del pannello risulta negativa, è possibile procedere all’analisi dei geni inclusi nella diagnosi differenziale della sordità o all’analisi completa dei dati ottenuti dal sequenziamento dell’esoma o dell’intero genoma. Il tasso di successo diagnostico nei test per sordità genetica basate sull’analisi dell’esoma è riportato in letteratura come superiore al 70%.

L’analisi di grandi delezioni e duplicazioni è disponibile tramite sequenziamento, array-CGH (genome-wide), e MLPA (per singoli geni o gruppi di geni). Pazienti e colleghi possono richiedere informazioni sul test scrivendo a info@bredagenetics.com.

Pannelli Breda Genetics raccomandati per la sordità di origine genetica:

Sordità neurosensoriale congenita non-sindromica autosomica dominante/recessiva/X-linked/mitocondriale, classico (ACTG1, AIFM1, BSND, CABP2, CCDC50, CEACAM16, CIB2, CLPP, COCH, COL11A2, COL4A6, CRYM, CDH23, CLDN14, DCDC2, DFNA5, DIABLO, DIAPH1, DIAPH3, DSPP, ESPN, ESRRB, EYA4, FAM189A2, FOXI1, GIPC3, GJB2, GJB3, GJB6, GPSM2, GRXCR1, GRHL2, GRIN2A, HGF, HOMER2, ILDR1, KARS, KCNJ10, KCNQ4, LHFPL5, LOXHD1, LRTOMT, MARVELD2, MET, MIR96, MSRB3, MYH14, MYH9, MYO1A, MYO15A, MYO3A, MYO6, MYO7A, NLRP3, OTOA, OTOF, OTOG, P2RX2, PCDH15, PNPT1, POU3F4, POU4F3, PRPS1, PTPRQ, RAI1, RDX, SERPINB6, SIX1, SLC17A8, SMPX, SLC26A4, SLC26A5, STRC, TBC1D24, TECTA, TIMM8A, TJP2, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TPRN, TRIOBP, TSPEAR, USH1C, WFS1)

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Sordità neurosensoriale congenita non-sindromica autosomica dominante/recessiva/X-linked/mitocondriale, esteso (ACTG1, ADCY1, AIFM1, BSND, CABP2, CCDC50, CD164, CDC14A, CEACAM16, CIB2, CLIC5, CLPP, COCH, COL11A2, COL4A6, CRYM, CDH23, CLDN14, DCDC2, DFNA5, DIABLO, DIAPH1, DIAPH3, DMXL2, DSPP, ELMOD3, EPS8, ESPN, ESRRB, EYA4, FAM189A2, FAM65B, FOXI1, GIPC3, GJB2, GJB3, GJB6, GPSM2, GRXCR1, GRXCR2, GRHL2, GRIN2A, HGF, HOMER2, ILDR1, KARS, KCNJ10, KCNQ4, KITLG, LHFPL5, LOXHD1, LRTOMT, MARVELD2, MCM2, MET, MIR96, MSRB3, MYH14, MYH9, MYO1A, MYO15A, MYO3A, MYO6, MYO7A, NLRP3, OSBPL2, OTOA, OTOF, OTOG, P2RX2, PCDH15, PJVK, PNPT1, POU3F4, POU4F3, PRPS1, PTPRQ, RAI1, RDX, S1PR2, SERPINB6, SIX1, SLC17A8, SMPX, SLC26A4, SLC26A5, STRC, TBC1D24, SYNE4, TECTA, TIMM8A, TJP2, TMC1, TMIE, TMPRSS3, TMTC2, TNC, TPRN, TRIOBP, TSPEAR, USH1C, WFS1, WHRN)

Domande frequenti

Per una lista delle domande più frequenti sull’argomento (e relative risposte), clicca su 10 domande frequenti sulla sordità genetica.

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