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Descrizione clinica
Le sindromi miasteniche congenite sono un gruppo eterogeno di malattie ereditarie che derivano da una trasmissione neuromuscolare alterata, causata da mutazioni in geni che codificano per proteine che sono coinvolte nella trasmissione presinaptica, sinaptica e postsinaptica a livello della placca neuromuscolare e nella formazione e nel mantenimento dell’integrità strutturale delle giunzioni neuromuscolari.
Queste malattie sono caratterizzate da debolezza muscolare (miastenia) che di solito peggiora con l’esercizio fisico. L’esordio varia dall’infanzia all’età adulta e il decorso clinico è variabile. Dato che le sindromi miasteniche congenite possono colpire tutti i muscoli, i sintomi clinici includono tutte le manifestazioni muscolari possibili, di vario grado (difficoltà a camminare, a gattonare, a nutrirsi, a masticare, a ingoiare, a muovere gli occhi). Le sindromi miasteniche congenite possono anche rientrare nel capitolo delle malattie respiratorie congenite, dato che le infezioni e la febbre possono causare inn alcuni pazienti difficoltà nella repsirazione.
Genetica molecolare
L’ereditarietà delle sindromi miasteniche congenite è generalmente autosomica recessiva, ma sono stati riportati anche alcuni casi di ereditarietà autosomica dominante.
Mutazioni nel gene della colina acetiltransferasi (CHAT) causano una rara sindrome miastenica congenita presinaptica a causa di un difetto nella re-sintesi dell’acetilcolina.
Mutazioni in RAPSN sono una causa comune di sindromi miasteniche congenite postsinaptiche.
In pazienti che hanno mutazioni nel gene SCN4A possono essere trovati segni di sindrome miastenica congenita e paralisi periodica.
DOK7 causa una sindrome miastenica congenita che spesso si presenta con debolezza muscolare dei cingoli e può essere trattata con successo con efedrina, salbutamolo e albuterolo (una molecola spesso utilizzata nell’asma bronchiale).
Mutazioni loss-of-function in omozigosi sono state identificate anche nel gene COL13A1.
Mutazioni in SYT2 causano una sindrome miastenica congenita presinaptica complessa caratterizzata da neuropatia motoria che comporta atrofia degli arti inferiori e deformità dei piedi.
Mutazioni in GFPT1 causano una sottoclasse distinta di sindromi miasteniche congenite chiamate sindromi miasteniche congenite dei cingoli con aggregati tubulari (CMS12).
Mutazioni in CHRNE causano la sindrome miastenica congenita postsinaptica con debolezza da affaticamento da lieve a moderata che coinvolge i muscoli oculari, bulbari e degli arti. L’esordio è precoce, di solito entro i primi anni di vita. La trasmissione può essere autosomica dominante o recessiva.
Altri geni associati a sindromi miasteniche congenite sono CHRNB1, CHRND, COLQ, AGRN, MUSK, DPAGT1, ALG2, ALG14, LRP4, e SNAP25.
Il sequenziamento dell’intero esoma e dell’intero genoma saranno sicuramente d’aiuto nell’identificare altri geni non ancora noti le cui mutazioni causano una forma di sindrome miastenica congenita.
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