Sindromi di Joubert e Meckel-Gruber

Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione:

Sindrome di Joubert & Meckel-Gruber, classico (AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIF7, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, ZNF423)

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Sindrome di Joubert & Meckel-Gruber, esteso (AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP104, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIF7, KIF14, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, PDE6D, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, ZNF423)

Sintesi

La sindrome di Joubert è un gruppo di malattie autosomiche recessive con eterogeneità clinica e genetica, caratterizzate da ipoplasia del verme cerebellare, con il caratteristico reperto radiologico del “segno del dente molare” e concomitanti segni clinici neurologici, che include disregolazione della respirazione e ritardo nello sviluppo. La sindrome di Meckel-Gruber, o sindrome di Meckel, è una grave malattia pleiotropica dello sviluppo di tipo autosomico recessivo, causata da una disfunzione delle ciglia primarie durante i primi stadi dell’embriogenesi.

Descrizione clinica dettagliata

La sindrome di Joubert classica è caratterizzata da tre segni clinici primari: il segno del dente molare (molar tooth), l’ipotonia e il ritardo di sviluppo. L’apnea o la tachipnea episodica, così come i movimenti atipici degli occhi, accompagnano spesso i tre segni clinici primari. Lo sviluppo cognitivo è variabile, potendo andare dal ritardo mentale grave allo sviluppo intellettivo normale. Altri segni clinici tipici della sindrome, ma più variabili da paziente a paziente (anche all’interno della stessa famiglia), includono distrofia retinica, malattia renale, colobomi oculari, encefalocele occipitale, fibrosi epatica, polidattilia, amartomi orali e anomalie endocrine.

La prevalenza della sindrome di Joubert viene stimata da molti autori in un intervallo fra 1 su 80.000 e 1 su 100.000, anche se questa potrebbe essere una sottostima.

La sindrome di Meckel-Gruber è caratterizzata principalmente da reni ingranditi con numerose cisti ripiene di fluido, spesso trovate in associazione a encefalocele occipitale e polidattilia. La maggior parte dei pazienti mostra anche fibrosi epatica. La sindrome è letale e la morte sopraggiunge per lo più nel periodo perinatale. La sindrome di Meckel-Gruber è classificata fra le ciliopatie e può mostrare una certa somiglianza clinica con altre ciliopatie come la sindrome di Joubert, con la quale condivide anche l’origine genetica (ad oggi sono noti almeno 29 geni associati alla sindrome di Joubert, 13 dei quali sono associati alla sindrome di Meckel). Altre ciliopatie note sono la discinesia ciliare primaria, la sindrome di Bardet-Biedl, il rene policistico, la nefronoftisi, la sindrome di Alstrom e alcune forme di degenerazione retinica.

La prevalenza della sindrome di Meckel cambia a seconda della regione geografica, potendo variare in media da 1 su 13.000 a 1 su 140.000. In alcune popolazioni è decisamente più frequente: 1 su 9.000 nella popolazione di origine finlandese e 1 su 3.000 nella popolazione di origine belga.

Diagnosi prenatale

La diagnosi prenatale tramite ecografia (con o senza risonanza magnetica fetale associata) è possibile sia per la sindrome di Joubert che per la sindrome di Meckel-Gruber. Nelle gravidanze a rischio di sindrome di Joubert è importante analizzare attentamente la fossa posteriore, i reni e le dita a partire dalla 11°-12° settimana di gestazione. Nella sindrome di Meckel-Gruber si possono a volte osservare l’immagine di una cisti intracranica, un difetto del cranio o dei reni ingranditi in modo anomalo.

È comunque molto importante ricordare che, se reperti ecografici anomali sono estremamente significativi in una coppia che abbia avuto un precedente figlio affetto, l’assenza di tali segni non consente comunque di escludere la sindrome di Joubert o di Meckel nel feto, anche a causa della variabilità intrafamiliare descritta per queste sindromi. In tal senso, qualora la mutazione genetica nel primo figlio affetto sia nota, l’analisi molecolare fetale risulta di primaria importanza nel percorso di diagnosi prenatale.

Genetica molecolare

Sono state descritte moltissime mutazioni in geni diversi come causa della sindrome di Joubert. La sindrome di Joubert è infatti una delle condizioni cliniche più geneticamente eterogenee che si conoscano. Fino ad ora, sono state riportare mutazioni in almeno 29 geni: AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIF7, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, ZNF423. Sia mutazioni puntiformi che grandi delezioni/duplicazioni sono state riportate.

La sindrome di Meckel è pure estremamente eterogenea e condivide con la sindrome di Joubert l’origine genetica, poiché è causata da mutazioni in un sottogruppo dei geni Joubert: MKS1, TMEM216, TMEM67, CEP290, RPGRIP1L, CC2D2A, NPHP3, TCTN2, B9D1, B9D2, TMEM231. In questi geni sono state identificate sia mutazioni puntiformi che microdelezioni. Le microdelezioni sono evidenziabili applicando uno speciale algoritmo ai dati di sequenziamento (ove possibile) oppure tramite la qPCR, la MLPA, la FISH o l’array-CGH.

Iter diagnostico raccomandato

Come in tutte le altre condizioni geneticamente eterogenee, un pannello next generation sequencing è indicato per lo screening di queste sindromi. Breda Genetics offre due soluzioni, entrame basate sul sequenziamento dell’esoma. La prima soluzione è basata sul sequenziamento dell’esoma clinico (6.000 geni, EXOME PANEL) per includere tutti i geni tradizionalmente associati alla sindrome di Joubert e di Meckel. La seconda soluzione è basata dul sequenziamento dell’esoma intero (20.000 geni, EXOME PANEL 33MB), per includere anche i sottotipi di sindrome di Joubert più recentemente descritti: Joubert syndrome type 22 – JBTS22 (mutazioni del gene PDE6D), Joubert syndrome type 23 – JBTS23 (mutazioni del gene KIAA0586), Joubert syndrome type 25 – JBTS25 (mutazioni del gene CEP104), Joubert syndrome type 26 – JBTS26 (mutazioni del gene KIAA0556). Il tasso di successo diagnostico del test genetico per sindrome di Joubert e Meckel-Gruber è attualmente attorno al 50% circa. Nel restante 50% la mutazione resta ignota, probabilmente a causa del fatto che colpisce un gene non ancora noto. In questo senso, l’analisi basata sull’esoma intero (EXOME PANEL 33MB) può essere d’aiuto, con opportune integrazioni, a scoprire nuovi geni associati alla patologia.

Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione:

Sindrome di Joubert & Meckel-Gruber, classico (AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIF7, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, ZNF423)

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Sindrome di Joubert & Meckel-Gruber, esteso (AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C5orf42, CC2D2A, CEP104, CEP290, CEP41, CSPP1, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIF7, KIF14, MKS1, NPHP1, NPHP3, OFD1, PDE6D, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM67, TTC21B, ZNF423)

Bibliografia

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OMIM: 213300249000

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