SOVRAESPRESSIONE DI RAI1
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
analisi MLPA del gene RAI1 (tempo di risposta: 15 giorni); aCGH (tempo di risposta: 6 settimane); EXOME D (tempo di risposta: 4 settimane).
Reciproca della sindrome di Smith-Magenis
La sindrome di Potocki-Lupski (in inglese Potocki-Lupski syndrome – PTLS, OMIM 610883), nota anche come sindrome della duplicazione del cromosoma 17p11.2, è caratterizzata da ipotonia, ritardo della crescita, disturbi pervasivi dello sviluppo con ritardo mentale da lieve a grave e frequenti disturbi dello spettro autistico. Diversi tipi di anomalie congenite, tra cui alcune cardiopatie, sono inclusi nello spettro clinico. Per via della sua rarità, la sindrome di Potocki-Lupski può rimanere misconosciuta fino alla prima infanzia o oltre.
NAHR come causa della PTLS
La PTLS è causata in circa il 60% dei casi da una microduplicazione nella regione cromosomica 17p11.2. Tale microduplicazione è causata in circa il 70% dei casi da una ricombinazione omologa non allelica (in inglese Non Allelic Homologous Recombination – NAHR) tra duplicazioni segmentali (dette anche Low Copy Repeats – LCRs) presenti in questa regione cromosomica. La microduplicazione che causa la PTLS è reciproca alla microdelezione ricorrente da 3.7-Mb che causa la sindrome di Smith-Magenis (SMS), una sindrome che mostra una certa sovrapposizione clinica con la PTLS, pur essendo generalmente più grave. In tutti i casi di PTLS la microduplicazione sembra contenere almeno il gene RAI1, suggerendo il ruolo primario delle mutazioni di questo gene nell’eziopatogenesi del quadro clinico. Il ruolo fondamentale del gene RAI1 e la sua sensibilità al dosaggio è confermato dal fatto che la sindrome reciproca SMS può essere causata anche da mutazioni di singolo nucleotide nonsenso o frame-shift nella sequenza di questo gene.
Opzioni diagnostiche
Tutti i casi di PTLS finora descritti mostrano ricorrenza sporadica senza differenze significative nell’origine materna o paterna della microduplicazione. La PTLS è normalmente diagnosticata tramite array CGH, ma esistono anche kit MLPA per l’analisi del numero di copie del gene RAI1. Anche la tecnologia high-throughput come il sequenziamento dell’esoma o del genoma, se opportunamente integrate con sonde e/o algoritmi specifici per la rilevazione delle CNV, può essere efficacemente impiegata nello screening della PTLS. La tecnologia high-throughput offre inoltre l’opportunità di indagare anche altre patologie nel caso in cui lo screening per la PTLS risulti negativo.
Caratteristiche cliniche addizionali
Alcune caratteristiche tipiche di PTLS includono anche: dismorfismi faciali (facies triangolare, filtro lungo e piatto, palato ogivale, bozze frontali, trigonocefalia, ipertelorismo, ipoplasia mascellare e mandibolare, palatoschisi, ugola bifida, ponte nasale ampio, epicanto, strabismo, bocca grande, terza falange allargata a mani e piedi con aumento della distanza tra primo e secondo dito), anomalie comportamentali (deficit di attenzione e iperattività e autismo) bassa statura, anomalie dentali (mala-occlusione e denti affollati), apnea centrale ostruttiva notturna, anomalie strutturali cardiovascolari, anomalie dell’elettroencefalogramma (EEG), ipermetropia. Alcuni tratti clinici più comuni nella SMS sono invece normalmente assenti, o solo raramente riportati, nella PTLS: bassa statura, ipoacusia, anomalie otorinolaringoiatriche, miopia, amartomi dell’iride, anomalie genito-urinarie, anomalie renali, scoliosi, e ipercolesterolemia.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
analisi MLPA del gene RAI1 (tempo di risposta: 15 giorni); aCGH (tempo di risposta: 6 settimane); EXOME D (tempo di risposta : 4 settimane).
Bibliografia
Potocki-Lupski Syndrome. Potocki L, Neira-Fresneda J, Yuan B. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2017 Aug 24. PMID: 28837307
An Update on Common Chromosome Microdeletion and Microduplication Syndromes. Goldenberg P. Pediatr Ann. 2018 May 1;47(5):e198-e203. PMID: 29750287
Inherited dup(17)(p11.2p11.2): expanding the phenotype of the Potocki-Lupski syndrome. Magoulas PL, Liu P, Gelowani V, Soler-Alfonso C, Kivuva EC, Lupski JR, Potocki L. Am J Med Genet A. 2014 Feb;164A(2):500-4. PMID: 24311450
A New Patient with Potocki-Lupski Syndrome: A Literature Review. Praticò AD, Falsaperla R, Rizzo R, Ruggieri M, Verrotti A, Pavone P. J Pediatr Genet. 2018 Mar;7(1):29-34. PMID: 29441219
Molecular mechanism for duplication 17p11.2- the homologous recombination reciprocal of the Smith-Magenis microdeletion. Potocki L, Chen KS, Park SS, Osterholm DE, Withers MA, Kimonis V, Summers AM, Meschino WS, Anyane-Yeboa K, Kashork CD, Shaffer LG, Lupski JR. Nat Genet. 2000 Jan;24(1):84-7. PMID: 10615134
Two patients with duplication of 17p11.2: the reciprocal of the Smith-Magenis syndrome deletion? Brown A, Phelan MC, Patil S, Crawford E, Rogers RC, Schwartz C. Am J Med Genet. 1996 May 17;63(2):373-7. PMID: 8725788
Characterization of Potocki-Lupski syndrome (dup(17)(p11.2p11.2)) and delineation of a dosage-sensitive critical interval that can convey an autism phenotype. Potocki L, Bi W, Treadwell-Deering D, Carvalho CM, Eifert A, Friedman EM, Glaze D, Krull K, Lee JA, Lewis RA, Mendoza-Londono R, Robbins-Furman P, Shaw C, Shi X, Weissenberger G, Withers M, Yatsenko SA, Zackai EH, Stankiewicz P, Lupski JR. Am J Hum Genet. 2007 Apr;80(4):633-49. PMID: 17357070
OMIM: 610883