Pannelli Breda Genetics raccomandati per la sindrome di Noonan:
Sintesi
La sindrome di Noonan è una condizione a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da difetti cardiaci, bassa statura, tratti caratteristici del volto e ritardo dello sviluppo di grado variabile. La sindrome di Noonan appartiene al gruppo delle RASopatie costituendone l’entità più comune, con una prevalenza stimata di circa 1 su 2,500 individui.
Descrizione clinica dettagliata
I pazienti con sindrome di Noonan hanno solitamente una statura più bassa rispetto alla media della popolazione e presentano tratti del volto particolari quali viso triangolare con fronte ampia e mento piccolo, ipertelorismo, ptosi palpebrale, collo ampio e corto, attaccatura posteriore dei capelli bassa e orecchie basse ruotate posteriormente. I pazienti possono presentare una particolare conformazione del petto, che è sporgente nella parte superiore (pectus carinatum) e scavato in quella inferiore (pectus excavatum). Le anomalie cardiache si osservano nel 50%-80% dei pazienti affetti da sindrome di Noonan, la più frequente delle quali è la stenosi della valvola polmonare che si verifica nel 20%-50% dei casi. Altri difetti cardiaci strutturali includono difetti dei setti atriale o ventricolare, stenosi della ramificazione dell’arteria polmonare e tetralogia di Fallot. La cardiomiopatia ipertrofica si verifica nel 20%-30% dei soggetti con questa sindrome. Altre caratteristiche includono criptorchidismo nei maschi, difetti della coagulazione, displasia linfatica a livello polmonare, intestinale o delle estremità inferiori, ipotonia e iperlassità dei legamenti nell’infanzia. Anomalie cutanee come macchie iperpigmentate (café-au-lait) e lentiggini sono comuni. Si possono verificare ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo, lieve disabilità intellettiva e impaccio nel linguaggio.
Genetica molecolare
Molti individui con sindrome di Noonan, ma non tutti, presentano una variante de novo in uno dei seguenti geni: PTPN11 (50% dei casi), SOS1 (circa 10% dei casi), RAF1 (5%), RIT1 (5%), KRAS (<5%), BRAF (2%), MAP2K1 (2%) e NRAS (raro). Altri geni associati a un fenotipo simil-Noonan includono RRAS2, RASA2, A2ML1, SOS2 e LZTR1. A causa dell’espressività variabile e probabilmente alla penetranza incompleta di questa sindrome, fino al 50% dei pazienti con diagnosi di sindrome di Noonan ha un genitore o parente lievemente affetto che viene riconosciuto solo in seguito alla diagnosi del caso indice più ovvio.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale genetica della sindrome di Noonan include:
Sindrome di Turner (45,X): oltre a bassa statura, anomalie cardiache, collo tozzo, ptosi e bassa attaccatura posteriore dei capelli, le femmine con sindrome di Turner presentano disgenesia gonadica e sovente difetti renali quali agenesia e rene a ferro di cavallo che non sono caratteristici della Noonan.
Sindrome Noonan-simile con capelli caduchi in fase anagen: gli individui affetti da questa sindrome hanno le caratteristiche tipiche della sindrome di Noonan assieme a deficienza dell’ormone della crescita, comportamento iperattivo, capelli sparsi, fini e facilmente caduchi, pelle eczematosa o ictiosi. Mutazioni in eterozigosi in SHOC2 o PPP1CB possono causare questa sindrome.
Sindrome di Noonan-simile con o senza leucemia mielomonocitica giovanile: questa sindrome è causata da mutazioni in eterozigosi del gene CBL ed è caratterizzata da una minor prevalenza di anomalie cardiache e bassa statura, e da un’alta predisposizione allo sviluppo della leucemia mielomonocitica giovanile.
Sindrome cardio-facio-cutanea (CDC): mutazioni in BRAAF, KRAS, MAP2K1 and MAP2K2 possono causare questa sindrome che è caratterizzata da difetti cardiaci e linfatici molto simili a quelli della sindrome di Noonan. La disabilità intellettiva è solitamente più severa che nei pazienti affetti da sindrome di Noonan classica. Anche le anomalie cutanee sono più pronunciate.
Sindrome di Costello: questa sindrome condivide molti tratti fenotipici con la sindrome di Noonan e la sindrome CFC, ma è caratterizzata da pieghe palmari e plantari pronunciate, iperpigmentazione cutanea, papillomatosi facciale e incremento della predisposizione allo sviluppo di tumori. Le difficoltà alimentari comportano un ridotto accrescimento dei pazienti nell’infanzia.
Syndrome LEOPARD (Lentiggini – anomalie dell’ECG – ipertelorismo Oculare – stenosi Polmonare – Anomalie dei genitali – Ritardo della crescita – sordità – Deafness in inglese): anche nota come sindrome di Noonan con lentiggini multiple, è caratterizzata da anomalie della pigmentazione cutanea molto prominenti (nevi, macchie caffè-latte multiple e lentiggini). La sordità neurosensoriale è presente nel 20% dei casi. Mutazioni nei geni PTPN11, RAF1 e BRAF causano la sindrome LEOPARD.
Neurofibromatosi (NF) e sindrome di Legius: la neurofibromatosi condivide alcune caratteristiche con la sindrome di Noonan tra cui la bassa statura e le difficoltà dell’apprendimento, ma soprattutto le anomalie della pigmentazione cutanea (macchie caffè-latte e lentiggini). Nonostante ciò, la NF è caratterizzata dalla presenza di neurofibromi multipli che non si osservano nei pazienti con sindrome di Noonan. La neurofibromatosi – e la sua variante allelica sindrome di Watson – sono causate da mutazioni del gene NF1. La sindrome di Legius, causata da mutazioni del gene SPRED1, presenta caratteristiche molto simili alla NF, anche se solitamente mancano i noduli di Lisch delle iridi, i neurofibromi e i tumori del sistema nervoso centrale.
Iter diagnostico raccomandato
Considerando la sovrapposizione clinica tra le varie RASopatie, si raccomanda di procedere con l’analisi di un pannello di geni Next Generation Sequencing che includa quelli associati alla sindrome di Noonan e quelli associati alla sua diagnosi differenziale. Breda Genetics offre l’analisi dei geni della sindrome di Noonan tramite pannelli multi-gene basati sul sequenziamento di mendelioma, esoma o genoma completo. Alcune duplicazioni della regione 12q24.1-q24.23 che include il gene PTPN11 sono state riportate in individui con caratteristiche simili alla sindrome di Noonan. Per questo, in caso di risultato negativo, si raccomanda di procedere all’analisi di grandi delezioni/duplicazioni del gene PTPN11.
Pannelli Breda Genetics raccomandati per la sindrome di Noonan:
Bibliografia
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