Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Alport syndrome, Epstein syndrome and Fechtner syndrome (COL4A3, COL4A4, COL4A5, MYH9)
Sommario
La sindrome di Alport è una glomerulopatia progressiva ereditaria caratterizzata da ematuria e proteinuria. La malattia è causata da mutazioni nei geni che codificano per il collagene di tipo IV, che è una componente abbondante della membrana basale glomerulare.
Descrizione clinica dettagliata
Le mutazioni alterano la struttura della membrana basale glomerulare, causando glomerulosclerosi progressiva e insufficienza renale. La malattia è caratterizzata da nefrite emorragica associata a manifestazioni extrarenali che includono sordità neurosensoriale con esordio durante l’adolescenza e alterazioni oculari. Le patologie oculari tipiche comprendono retinopatia dot-and-fleck, lenticono anteriore (che è un segno patognomonico), distrofia polimorfa corneale posteriore. In alcuni casi sono stati riportati distrofia polimorfa corneale e ectasia corneale.
La sindrome di Alport può essere suddivisa in tre forme, sulla base del meccanismo di erediterietà: sindrome di Alport X-linked (XLAS), sindrome di Alport autosomica recessiva (ARAS) e sindrome di Alport autosomica dominante (ADAS). XLAS è la forma più frequente (circa l’80% dei casi totali), può colpire sia i maschi emizigoti che le femmine eterozigoti, ma in generale i maschi hanno un fenotipo più grave. ARAS e ADAS sono meno frequenti e colpiscono maschi e femmine con la stessa gravità.
La diagnosi si basa sui reperti clinici come la microematuria in associazione alla biopsia renale che indica assottigliamento/ispessimento della membrana basale glomerulare con una separazione longitudinale della lamina densa, oltre che il test genetico di conferma.
Tuttavia è stato recentemente dimostrato che la sindrome di Alport è clinicamente più variabile del previsto. Per questo motivo, si consiglia di eseguire il test genetico anche quando le analisi istopatologiche non sono a favore di una diagnosi di sindrome di Alport, dato che possono essere presenti pazienti con episodi multipli di ematuria macroscopica isolata, ma con la microscopia elettronica della membrana basale glomerulare normale.
La malattia può anche esordire con proteinuria, insufficienza renale progressiva e emolisi, in assenza di ematuria o sordità conclamate.
Genetica molecolare
Mutazioni in COL4A5 causano la sindrome di Alport insieme a mutazioni in COL4A3 e COL4A4 che causano sia la sindrome di Alport che la nefropatia a membrana basale sottile (TBMN)*. Ad oggi, più di 1000 diverse mutazioni sono state identificate nei geni COL4A3, COL4A4 e COL4A5. La sindrome di Alport dovuta a mutazioni in COL4A5 è a trasmissione X-linked, mentre le forme legate a mutazioni in COL4A3 e COL4A4 possono essere sia dominanti che recessive. Ad oggi sono state riportate sia mutazioni puntiformi che grandi delezioni/duplicazioni. Rari casi di sindrome di Alport associata a sindrome di Klinefelter sono stati descritti in pazienti maschi con una mutazione in emizigosi in COL4A5. Infine, esiste anche l’ipotesi di una trasmissione digenica per mutazioni nei geni COL4A3 e COL4A4.
*La nefropatia a membrana basale sottile (TBMN) è caratterizzata da ematuria microscopica, è generalmente asintomatica e raramente associata a proteinuria o insufficienza renale cronica.
Passi avanti nella ricerca di una cura
Ad oggi non esiste una cura definitiva per la sindrome si Alport e le terapie disponibili sono solamente sintomatiche. Per esempio, nei pazienti con alti livelli di proteinuria, alcuni studi clinici hanno dimostrato l’efficacia degli ACE inibitori nel ridurre la proteinuria e nel rallentare la progressione verso l’insufficienza renale cronica. Oggigiorno, vi sono alcuni farmaci in studi clinici di fase II o fase III, come il Bardoxolone metile, che è in grado di aumentare il tasso di filtrazione glomerulare, ma la cui sicurezza è ancora in fase di studio.
Tra le terapie più all’avanguardia, c’è l’exon skipping therapy che consiste nell’utilizzo di oligonucleotidi antisenso che “trasformano” una mutazione nonsenso in una delezione in-frame che causa un fenotipo più lieve. Questo sistema è in studio in modelli murini, ma sebbene i risultati siano promettenti, richiede ancora numerosi studi. Inoltre, altri esperimenti promettenti su modelli murini includono l’utilizzo di cellule staminali corioniche (CSC). Quando trapiantate in modelli di sindrome di Alport, una singola iniezione intraperitoneale di CSC riduce significativamente i livelli di urea nel sangue e la proteinuria nelle urine, indicando che le CSC possono essere usate per rallentare la progressione della patologia attraverso un effetto anti-infiammatorio e rimpiazzando potenzialmente i podociti difettosi residenti.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della sindrome di Alport include la sindrome di Fechtner/Epstein, caratterizzata dall’associazione di nefrite erediatria, sordità sensineurale, cataratta e la triade dell’anomalia May-Hegglin (trombocitopenia, piastrine grandi, e inclusioni leucocitarie tipiche – corpi “Döhle-like”). La sindrome di Fechtner/Epstein è causata da mutazioni in MYH9. Inotre, bisogna ricordare che le cause più comuni di ematuria microscopica isolata tra i bambini e i giovani adulti sono la nefropatia a IgA, la sindrome di Alport, e la nefropatia a membrana basale sottile (TBMN). Nei casi atipici, la diagnosi iniziale può essere microangipatia trombotica cronica, ma il test negativo dei geni candidati per la sindrome nefrosica steroido-resistente e la microangiopatia trombotica congenita possono aiutare nella diagnosi differenziale.
Per la sindrome di Alport e la sua diagnosi differenziale Breda Genetics raccomanda il pannello seguente:
Alport syndrome, Epstein syndrome and Fechtner syndrome (COL4A3, COL4A4, COL4A5, MYH9)
Citazioni
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