Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sommario
La sindrome di Allan-Herndon-Dudley (AHDS), conosciuta anche come deficit del trasportatore 8 dei monocarbossilati, è una malattia rara dello sviluppo cerebrale con coinvolgimento neuromuscolare e accompagnata da alterazioni specifiche nei livelli di ormoni tiroidei circolanti (T3 alto, T4 da basso a normale).
Caratteristiche cliniche
La malattia causa disabilità intellettiva severa, ipotonia infantile che progredisce a quadriplegia spastica con iperreflessia, contratture, segno di Babinski positivo, clono, massa muscolare ridotta (ipoplasia muscolare) associata a debolezza muscolare generalizzata, che si manifesta tipicamente come difficoltà nel supportare la testa e nel ritardo delle acquisizioni motorie. Sono inoltre presenti movimenti involontari delle braccia e delle gambe (movimenti distonici e/o atetoidi) con caratteristici parossismi o discinesie cinetiche che limitano la mobilità. Di conseguenza, molti pazienti con la sindrome di Allan-Herndon-Dudley non sono in grado di camminare indipendentemente e in età adulta sono costretti sulla sedia a rotelle. Alcuni pazienti possono sviluppare crisi epilettiche. I tratti facciali tipici includono: bocca aperta, labbro superiore a carpa, ptosi, pieghe delle orecchi anormali, ispessimento dei tessuti molli di naso e orecchie, lobi delle orecchi rivolti verso l’alto. Sono tipici anche piedi rovesciati lunghi e sottili. Alcune volte possono essere presenti petto incavato e scoliosi, forse dovuti all’ipotonia e all’ipoplasia muscolare. Sebbene i maschi affetti abbiano disturbi del linguaggio e una limitata capacità comunicativa, sembra che gradiscano l’interazione con altre persone.
Cause
La sindrome è causata da mutazioni nel gene SLC16A2 e segue una trasmissione X-linked recessiva. La sindrome colpisce soprattutto i maschi, tuttavia, è presente in letteratura il caso di una paziente femmina con i segni tipici della sindrome di Allan-Herndon-Dudley, con una traslocazione de novo che rompe il gene SLC16A2 e un pattern di inattivazione dell’X sbilanciato verso l’allele mutato.
Le femmine eterozigoti sono generalmente asintomatiche, anche se in circa il 25% delle femmine hanno un aumentato livello dell’ormone tiroideo circolante T3, senza effetti neurologici.
La sindrome di Allan-Herndon-Dudley è una malattia rara e in circa 15 anni dalla sua scoperta sono stati diagnosticati più di 320 pazienti, rendendo questa sindrome meno rara di quanto si immaginasse inizialmente.
Diagnosi
La diagnosi si basa sui reperti clinici e sulla presenza delle alterazioni nei livelli sierici degli ormoni tiroidei: T3 libero molto alto, ma livelli da bassi a normali di T4 e TSH. In generale, si raccomanda di fare studi completi sulla tiroide nei pazienti che hanno ipotonia severa, scarsa crescita e ritardo dello sviluppo motorio, senza una causa specifica. La diagnosi deve essere confermata dal test genetico (analisi del gene SLC16A2, vedi sotto).
Test genetico
La sindrome di Allan-Herndon-Dudley è causata da mutazioni nel gene SLC16A2. Il gene SLC16A2, anche noto come MCT8, fornisce le istruzioni per la produzione di una proteina che svolge un ruolo critico nello sviluppo del sistema nervoso. Questa proteina trasporta l’ormone tiroideo T3 nelle cellule nervose, durante lo sviluppo del cervello. Le mutazioni in SLC16A2 identificate sinora includono delezioni in frame, mutazioni missenso e nonsenso e grandi delezioni multiesoniche (le delezioni dell’esone 1 sono comuni). Una variante interessante, c.1834delC, causa il superamento del codone di stop canonico, producendo l’allungamento della proteina MCT8 di 65 amminoacidi.
La sindrome di Allan-Herndon-Dudley è ereditata in modo X-linked recessivo; tuttavia sono stati riportati anche casi con mutazioni in SLC16A2 de novo.
Passi avanti nella ricerca di una cura
Ad oggi, non esiste una cura efficace per la sindrome di Allan-Herndon-Dudley. Tuttavia vi sono numerosi studi in corso il cui scopo è quello di identificare una molecola simile all’ormone tiroideo che superi MCT8 e entri nella cellula attraverso dei trasportatori diverse. Uno studio ha rivelato che alcuni mutanti con varianti patogene in SLC16A2 potrebbero essere responsivi al (co-)trattamento con molecole già pronte che aumentano la funzione della proteina endogena.
Recentemente, un analogo del T3 (TRIAC) è stato testato in uno studio clinico multicentrico su 46 pazienti. I risultati mostrano un potenziale effetto significativo nella riduzione degli effetti collaterali dovuti a tireo-tossicosi, ma la mancanza di un miglioramento dello stato mentale dei pazienti, oltre all’insorgenza in alcuni casi di qualche lieve effetto collaterale. È da poco cominciato uno studio clinico internazionale di fase II per verificare l’effetto del TRIAC sull’outcome del neurosviluppo in bambini con meno di 30 mesi di vita affetti da AHDS.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della sindrome di Allan-Herndon-Dudley include:
- Malattia di Pelizaeus-Merzbacher e malattia di Pelizaeus-Merzbacher-like (mutazioni nei geni PLP1, GJC2)
- Sindrome di Snyder-Robinson (mutazioni nel gene SMS)
- Leucodistrofia metacromatica (mutazioni nel gene ARSA)
- Adrenoleucodistrofia X-linked (mutazioni nel gene ABCD1)
- Malattia di Krabbe (mutazioni nel gene GALC)
- Malattia di Canavan (mutazioni nel gene ASPA)
- Ipotiroidismo congenito 6 (mutazioni nel gene THRA)
- Sindrome da duplicazione di MECP2 (duplicazione del gene MECP2).
Strategie per il test genetico
Per la diagnosi della sindrome di Allan-Herndon-Dudley Breda Genetics raccomanda il pannello seguente:
Citazioni
Efficient Activation of Pathogenic ΔPhe501 Mutation in Monocarboxylate Transporter 8 by Chemical and Pharmacological Chaperones. Braun D, Schweizer U. Endocrinology. 2015 Dec;156(12):4720-30 PMID 26368820
The Thyroid Hormone Analog DITPA Ameliorates Metabolic Parameters of Male Mice With Mct8 Deficiency. Ferrara AM, Liao XH, Ye H, Weiss RE, Dumitrescu AM, Refetoff S. Endocrinology. 2015 Nov;156(11):3889-94. PMID: 26322373
Vancamp P, Demeneix BA, Remaud S. Monocarboxylate Transporter 8 Deficiency: Delayed or Permanent Hypomyelination? Front Endocrinol (Lausanne). 2020 May 13;11:283. doi: 10.3389/fendo.2020.00283. PMID: 32477268
