Sclerosi laterale amiotrofica

Ad oggi, più di 30 geni causativi sono stati identificati nelle forme di SLA ereditaria. I geni SOD1, C9orf72, FUS e TARDBP sono quelli più frequentemente mutati nei pazienti. Tuttavia, ci sono numerosi altri geni in cui meno frequentemente sono state identificate mutazioni patogene come ALS2, ANG, ANXA11, ATXN2, CHCHD10, CHMP2B, CHGB, DCTN1, ERBB4, FIG4, HNRNPA1, KIF5A, MATR3, NEFH, NEK1, OPTN, PFN1, PRPH2, SETX, SIGMAR1, SPG11, SPG20, SQSTM1, TBK1, TUBA4A, UBQLN2, VAPB, VCP, e VEGFA. Elden et al. hanno proposto che una lunghezza intermedia del tratto poliQ di ATXN2 potrebbe conferire un rischio genetico per lo sviluppo della SLA (SLA13). La sindrome di Troyer (gene SPG20) è caratterizzata da amiotrofia distale con paraparesi spastica, disartria e bassa statura.

La maggior parte dei casi familiari di SLA sono ereditati in forma autosomica dominante, ma più raramente la SLA può anche essere trasmessa attraverso un’ereditarietà autosomica recessiva. Inoltre, esiste un singolo esempio di SLA X-linked dominante dovuta a mutazioni in UBQLN2. In questo caso, sia i maschi (emizigoti) che le femmine (eterozigoti) sono affetti, ma i maschi hanno generalmente un fenotipo più grave ed un esordio più precoce rispetto alle femmine.

In molti casi di SLA è presente penetranza incompleta (i.e. un individuo eredita una mutazione patogena, ma non sviluppa il fenotipo clinico patologico).

Ad oggi non esiste una cura definitiva per la SLA, ma ci sono alcuni farmaci che in alcuni pazienti sono in grado di rallentare l’avanzamento della patologia. I due farmaci approvati da United States Food and Drug Administration (FDA) sono riluzolo e edaravone.

Il Riluzolo è un agente neuroprotettivo che potrebbe allungare l’aspettativa di vita dei pazienti con SLA di alcuni mesi, senza però avere nessun effetto sulla forza muscolare. Il riluzolo è anche in grado di ritardare il momento in cui è necessaria la ventilazione meccanica.

L’Edaravone è un farmaco antiossidante che potrebbe rallentare la progressione della malattia, come misurato dalla scala funzionale ALSFRS.

Inoltre, molti altri farmaci sono attualmente in fase di test in studi clinici di fase I, II e III. Uno tra i più interessanti è uno studio clinico di fase III che testa la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia clinica di un oligonucleotide antisenso contro le mutazioni in SOD1 in pazienti adulti con SLA.

La diagnosi differenziale per la SLA include: atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA, malattia di Kennedy), malattia di corpi da poliglucosano dell’adulto, atrofia muscolare spinale (SMA, gene SMN1), paraplegie spastiche ereditarie, deficit di esosaminidasi A (mutazioni del gene HEXA), sindrome di Silver, malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2, miopatia da crorpi di inclusione con malattia di Paget a esordio precoce e demenza frontotemporale (IBMPFD). L’atassia di Friedreich (gene FXN), una forma di atassia lentamente progressiva con onset medio intorno a 15 anni e di solito prima dei 25 anni, è tipicamente associata a disartria, debolezza muscolare, spasticità degli arti inferiori, scoliosi, disfunzioni della vescica, assenza dei riflessi degli arti inferiori, e perdita del senso della posizione e della vibrazione. Una debolezza generalizzata e progressiva tra i 20 e i 50 anni senza sintomi antecedenti o una storia familiare è invece tipica delle forme adulte di miopatia nemalinica, nella quale è comune la disartria (geni ACTA1, NEB, TPM3, TPM2, TNNT1, e CFL2).

La diagnosi differenziale delle forme non genetiche potrebbe includere: polimosite (debolezza dei muscoli prossimali delle spalle, braccia e cosce, mialgie, e possibile infiammazione dei muscoli faringei), per la quale la biopsia è diagnostica, la sindrome di Guillain-Barré, e la miastenia gravis (che possono raramente esordire con debolezza precoce degli arti o orofaringea isolata).

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS2, ANG, ANXA11, ATXN2, C9orf72, CHCHD10, CHMP2B, CHGB, DCTN1, ERBB4, FIG4, FUS, HNRNPA1, KIF5A, MATR3, NEFH, NEK1, OPTN, PFN1, PRPH2, SETX, SIGMAR1, SOD1, SPG11, SPG20, SQSTM1. TARDBP, TBK1, TUBA4A, UBQLN2, VAPB, VCP, VEGFA)