Ritardo mentale 5 (MRD5 – mutazioni del gene SYNGAP1)

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Sintesi

Le mutazioni patogene nel gene SYNGAP1 possono causare autismo o disturbi di tipo autistico, ritardo mentale non sindromico, microcefalia acquisita e varie forme di epilessia generalizzata. La condizione è denominata ritardo mentale autosomico dominante 5 (mental retardation disorder, autosomal dominant 5 – MRD5) ed è spesso chiamata, in modo improprio, anche sindrome SYNGAP1.

Descrizione clinica dettagliata

L’esordio è nel primo anno di vita e i cardini clinici su menzionati possono presentarsi in combinazioni diverse. Il ritardo mentale è una caratteristica comune e la maggioranza (ma non la totalità) dei pazienti presenta epilessia (crisi miocloniche, cloniche e tonico-cloniche, anche durante il sonno, assenze o attacco con caduta, che possono rispondere bene alla terapia con acido valproico). Altre caratteristiche cliniche osservabili in una quota variabile di pazienti sono l’ipotonia, l’instabilità della marcia, lo strabismo, la displasia dell’anca e alcune caratteristiche dismorfiche (aspetto miopatico del volto, ponte nasale allargato, naso lungo e labbro inferiore ingrossato).

Genetica molecolare

Le mutazioni-malattia del gene SYNGAP1 sono mutazioni con perdita di funzione del gene (loss-of-function) che causano aploinsufficienza. È verosimile che queste mutazioni danneggino lo sviluppo dei neuroni glutamatergici del cervello anteriore. La maggior parte delle mutazioni fin qui descritte sono troncanti (nonsenso, frame shift e mutazioni dello splicing), anche se in una minoranza di pazienti sono state descritte mutazioni missenso. Fra le mutazioni fin qui riportate vi sono: c.412A>T (p.Lys138*); c.1735C>T (p.Arg579*); and c.2438delT (p.Leu813Argfs*23) (PMID: 21376300), c.501-1G>A, c.2294+1G>A (che causa l’esclusione dell’esone 13 e il codone di stop prematuro Glu706LeufsTer38), c.1084T>C (p.Trp362Arg), c.1685C>T (p.Pro562Leu) (PMID: 23161826), c.2212_2213del (p.Ser738*) (descritta come possibile mutazione-malattia dagli autori, PMID: 25852444); Trp267* e Arg143* (PMID: 23708187), c.348C>A (p.Y116*) (PMID: 26110312).

È stata menzionata in letteratura anche una delezione dell’intero gene (PMID: 26079862). In effetti MRD5 presenta una certa somiglianza clinica con le microdelezioni della regione 6p21.3 (che contiene diversi geni fra cui SYNGAP1), a riprova del fatto che anche la perdita completa del gene può essere causa di aploinsufficienza in MRD5. Anche i pazienti con delezione di SYNGAP1 e diversi altri geni vicini possono presentare disturbi di tipo autistico (PMID: 21480541).

Metodi di analisi del gene SYNGAP1

Il gene SYNGAP1 può essere analizzato tramite il sequenziamento completo dell’intera regione codificante (con sequenziamento Sanger o NGS). Se il sequenziamento risulta negativo, si deve procedere al test di grandi delezioni/duplicazioni (MLPA/qPCR). Se il risultato è ancora negativo, allora è bene prendere in considerazione il sequenziamento dell’esoma (clinico o intero) allo scopo di cercare mutazioni in geni associati a fenotipici simili caratterizzati da epilessia e ritardo mentale.

Iter diagnostico raccomandato

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Bibliografia

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Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC, McMahon JM, O’Roak BJ, Cook J, Khan A, Dorschner MO, Weaver M, Calvert S, Malone S, Wallace G, Stanley T, Bye AM, Bleasel A, Howell KB, Kivity S, Mackay MT, Rodriguez-Casero V, Webster R, Korczyn A, Afawi Z, Zelnick N, Lerman-Sagie T, Lev D, Møller RS, Gill D, Andrade DM, Freeman JL, Sadleir LG, Shendure J, Berkovic SF, Scheffer IE, Mefford HC. Nat Genet. 2013 Jul;45(7):825-30. PMID: 23708187

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De novo autosomal dominant mutation in SYNGAP1. Cook EH Jr. Autism Res. 2011 Apr;4(2):155-6. PMID: 21480541

OMIM: 612621

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