Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sintesi
Le malattie cardiovascolari rappresentano la prima causa di mortalità sia nei paesi industrializzati che in quelli in via di sviluppo. L’infarto del miocardio in particolare presenta un tasso di incidenza di circa 300-600 casi ogni 100.000 persone. Le cause dell’infarto del miocardio sono principalmente di due tipi: (1) aterosclerotiche e (2) non aterosclerotiche. Condizioni geneticamente determinate che mostrano una chiara ereditarietà mendeliana si riscontrano in entrambi i gruppi (anche se la maggior parte dei casi di infarto del miocardio non è di origine genetica). In questa review prenderemo in considerazione solo le condizioni genetiche non sindromiche nelle quali l’infarto del miocardio (e gli eventuali fattori che ad esso predispongono come, ad esempio, la dislipidemia o l’ipertrofia ventricolare) rappresentano l’unica caratteristica clinica in individui altrimenti sani e asintomatici e nei quali l’ipotesi di una mutazione genetica possa perciò essere sottovalutata. La presenza di una mutazione genetica andrebbe anzitutto sospettata laddove l’infarto del miocardio tende a presentarsi in giovane età e in diversi membri della famiglia. Poiché sia l’ereditarietà autosomica dominante che quella recessiva e la penetranza incompleta sono state descritte, vale la pena prendere in considerazione pedigree con qualsiasi tipo di trasmissione possibile.
Descrizione clinica dettagliata
Cause aterosclerotiche
L’aterosclerosi è la causa più frequente di patologia ischemica. Circa il 90% dei casi di infarto del miocardio è il risultato di un’ostruzione delle coronarie aterosclerotiche dovuta a un trombo. I trombi si formano a causa della rottura e dell’erosione delle placche aterosclerotiche.
I fattori che contribuiscono all’accumulo di depositi grassi (aterosclerosi) portando alla restrizione del lume arterioso sono: l’età (nell’uomo sopra i 45 anni e nelle donne sopra i 55 anni), il fumo, l’ipertensione, l’ipercolesterolemia e l’ipertrigliceridemia, il diabete, l’anamnesi familiare positiva per infarto a insorgenza precoce (entro i 55 anni per i maschi e entro i 65 anni per le femmine), la mancanza di attività fisica, l’obesità (ridurre il peso del 10% già fa diminuire il rischio), lo stress, l’uso di droghe (cocaina e anfetamine), una storia di preeclampsia (cioè di ipertensione durante la gravidanza) e le condizioni autoimmuni come il lupus o l’artrite reumatoide.
Le malattie genetiche non sindromiche o pauci-sindromiche che causano aterosclerosi coinvolgono tipicamente il metabolismo delle lipoproteine e sono: l’ipercolesterolemia familiare (causata da mutazioni nel gene LDLR, APOB o PCKS9), i disordini lipidici relati alla mutazione p.Leu167del nel gene APOE (APOE p.Leu167del-related lipid disorders), la patologia coronarica autosomica dominante tipo 2 (causata da mutazione nel gene LRP6) e la sitosterolemia (mutazioni nel gene ABCG5 o ABCG8). La malattia da accumulo degli esteri del colesterolo è il fenotipo più lieve associato a mutazioni nel gene LIPA e presenta un’elevata variabilità clinica, andando da una forma con coinvolgimento precoce del fegato con cirrosi di grado severo ad una forma con esordio più tardivo caratterizzato da patologia epatica lentamente progressiva. L’accumulo di grassi neutri e di esteri del colesterolo nelle arterie predispone i pazienti all’aterosclerosi. Il deficit di lipasi epatica (dovuto a mutazioni del gene LIPC) è caratterizzato dalla presenza di lipoproteine a bassa ed elevata densità straordinariamente ricche in trigliceridi e da lipoproteine a bassissima densità beta-migranti. Nei pazienti con deficit di lipasi epatica è stata riportata l’insorgenza di angina pectoris nella quarta decade e la comparsa di xantomi eruttivi e palmari. Anche alcuni polimorfismi comuni del gene LIPC sono stati trovati in associazione a variazioni dei livelli delle lipoproteine in soggetti non affetti (in particolare a elevazione delle LDL o diminuzione delle HDL).
Anche diverse sindromi genetiche possono essere caratterizzate da alterazioni del metabolismo delle lipoproteine, anche se la presenza di altre caratteristiche cliniche più evidenti (ad esempio dismorfismi) rendono tali sindromi più prontamente riconoscibili.
Cause non aterosclerotiche
Le cause non aterosclerotiche dell’infarto del miocardio sono: occlusione coronarica secondaria a vasculite, ipertrofia ventricolare (ad esempio ipertrofia ventricolare sinistra, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, patologia valvolare), embolia coronarica dovuta a un embolo di colesterolo, di aria o di prodotto della sepsi, malformazioni congenite delle coronarie (aneurismi, tortuosità), trauma coronarico, vasospasmo coronarico primario o dovuto a uso di droghe (cocaina, anfetamina, efedrina), arterite, fattori che inducono un’aumentata richiesta di ossigeno (esercizio fisico intenso, febbre, ipertiroidismo), fattori che inducono una riduzione dell’apporto di ossigeno (ipossiemia nell’anemia grave, dissezione dell’aorta con coinvolgimento retrogrado delle arterie coronarie, infezione delle valvola cardiaca a causa del forame ovale pervio, grave sanguinamento gastrointestinale). Fra tutte le cause su menzionate, un causa genetica si può trovare spesso nell’ipertrofia ventricolare (cardiomiopatia ipertrofica ereditaria). Le mutazioni che causano la cardiomiopatia ipertrofica ereditaria sono state identificate in molti geni diversi. Quelli fin qui noti sono: ACTC1, CALR3, CAV3, CSRP3, GLA, JPH2, LAMP2, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOZ2, NEXN, PLN, PRKAG2, SLC25A4, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR e VCL.
Riassumendo, in alcune famiglie con infarto del miocardio ricorrente e precoce può essere utile valutare la presenza di una mutazione genetica come causa dell’insorgenza di fattori predisponenti sia di tipo aterosclerotico che non aterosclerotico. Allorquando si sospetti una mutazione genetica si può comunque iniziare da alcuni esami clinici volti a identificare stati dislipidemici o anomalie cardiache strutturali (ipertrofia): esami del sangue ed ecocardiografia. L’analisi genetica molecolare può basarsi su un pannello che includa i seguenti geni: ABCG5, ABCG8, APOE, LRP6, LDLR, APOB, PCSK9, ACTC1, CALR3, CAV3, CSRP3, GLA, JPH2, LAMP2, LIPA, LIPC, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOZ2, NEXN, PLN, PRKAG2, SLC25A4, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR e VCL.
Percorso diagnostico raccomandato
Poiché le condizioni predisponenti alla ricorrenza familiare dell’infarto del miocardio sono geneticamente altamente eterogenee, è raccomandato eseguire un pannello esteso di geni basato sull’esoma clinico (6,000 geni). Il pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione è il seguente:
Bibliografia
Familial Hypercholesterolemia. Youngblom E, Pariani M, Knowles JW. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2014 Jan 2 [updated 2016 Dec 8]. PMID: 24404629
Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction. Dai X, Wiernek S, Evans JP, Runge MS. World J Cardiol. 2016 Jan 26;8(1):1-23. PMID: 26839654
Sitosterolemia. Merkens LS, Myrie SB, Steiner RD, Mymin D. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2013 Apr 4 [updated 2018 May 17]. PMID: 23556150
APOE p.Leu167del-Related Lipid Disorders. Greyshock N1, Guyton JR1, Sebastian S2, Okorodudu D1. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2014 Jun 12. PMID: 24921113
The diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Prinz C, Farr M, Hering D, Horstkotte D, Faber L. Dtsch Arztebl Int. 2011 Apr;108(13):209-15. PMID: 21505608
Lysosomal Acid Lipase Deficiency. Hoffman EP, Barr ML, Giovanni MA, Murray MF. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2015 Jul 30 [updated 2016 Sep 1]. PMID: 26225414
