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Dentro de los trastornos del espectro autista
SYNGAP1 mutaciones genéticas se han asociado con el autismo o trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual no sindrómica, retraso del desarrollo psicomotor, microcefalia adquirida, y varias formas de epilepsia idiopática generalizada. La condición causada por mutaciones genéticas SYNGAP1 se llama MRD5 (retraso mental, autosómico dominante 5) y es a menudo incorrectamente llamado síndrome de SYNGAP1. El inicio es en el primer año de vida y las características clínicas se puede encontrar en diferentes combinaciones. Una mayoría (pero no todos) de los pacientes muestran la epilepsia (mioclónica, convulsiones clónicas y tonicoclónicas, también durante el sueño, ausencias o abandonan los ataques, que pueden ser sensibles al tratamiento ácido valproico). Otras características clínicas observadas incluyen hipotonía, marcha inestable, estrabismo, la displasia de cadera y algunos rasgos dismórficos (aspecto myopathic facial, puente nasal ancho, de punta larga y llena de color bermellón del labio inferior).
SYNGAP1: espectro mutacional del gen
Las mutaciones de pérdida de función que causan la haploinsuficiencia del gen SYNGAP1 (y probablemente dañen el desarrollo de las neuronas del cerebro anterior glutamatérgicas) son causal de la enfermedad. Casi todos los casos notificados se han producido de novo. La mayoría de las mutaciones son truncar la proteína (nonsense, frameshift, splicing), aunque también se ha informado de una minoría de mutaciones de sentido erróneo. Las mutaciones reportadas hasta el momento son los siguientes: c.412A>T (p.Lys138*); c.1735C>T (p.Arg579*); and c.2438delT (p.Leu813Argfs*23) (PMID: 21376300), c.501-1G>A, c.2294+1G>A (haciendo que la omisión del exón 13 y la terminación prematura Glu706LeufsTer38), c.1084T>C (p.Trp362Arg), c.1685C>T (p.Pro562Leu) (PMID: 23161826) c.2212_2213del (p.Ser738*) (posiblemente causantes de enfermedades de acuerdo con los autores, PMID: 25852444); Trp267* y Arg143* (PMID: 23708187), c.348C>A (p.Y116*) (PMID: 26110312).
Toda una deleción de genes también se ha mencionado (PMID: 26079862). De hecho, MRD5 puede solaparse con clínicamente 6p21.3 microdeleciones (que causa la supresión de varios genes incluyendo SYNGAP1), lo que confirma que la pérdida del gen también se puede esperar como causa de la haploinsuficiencia. Incluso los pacientes con deleciones que incluyen SYNGAP1 y varios otros genes pueden mostrar trastornos del espectro autista (PMID: 21480541).
Métodos de prueba gen SYNGAP1
SYNGAP1 debe ser analizado por completo la secuencia de toda la región de codificación (por secuenciación de Sanger o NGS). Si se debe realizar, deleción / duplicación de pruebas negativas (MLPA / qPCR). Si es negativo de nuevo, actualizar a exoma secuenciación se puede considerar para la detección de mutaciones en genes asociados con fenotipos con retraso mental y epilepsia superpuestas.
Flujo de trabajo recomendados
Prueba recomendada para esta condición en Breda Genetics:
- EXOME 15MB (6,000 genes) o
- EXOME GENE (SYNGAP1 gene). Si es negativo: UPGRADE TO EXOME 15MB (6,000 genes)
Referencias: OMIM: 612621; PMID: 26110312, 24945774, 21376300, 23161826, 25852444, 23708187, 26079862, 21480541.
