Rare forme genetiche di obesità

Sintesi

L'obesità è una condizione in cui una persona ha un eccessivo peso e grasso corporeo. Con le sue complicanze, l'obesità è uno dei principali problemi della salute pubblica mondiale. Ha un'eziologia multifattoriale che include influenze genetiche, ambientali, socioeconomiche, comportamentali e psicologiche. Sebbene le forme poligeniche di obesità comune possano spiegare fino al 40% dei casi ereditari, le forme monogeniche si riferiscono a un sottogruppo di forme precoci di obesità grave che rappresentano almeno il 5%-8% dei casi di obesità in tutto il mondo. Queste rare forme genetiche sono causate da varianti patogene in diversi geni. La maggior parte di questi casi è dovuta a deficit in geni coinvolti nel pathway di segnalazione leptina-melanocortina, che è un regolatore principale del bilancio energetico.

Descrizione clinica dettagliata

L'obesità si verifica quando una persona ha un eccesso di grasso corporeo e peso. Il parametro chiamato Body Mass Index (BMI), che tiene conto per la valutazione del grasso corporeo totale sia dell'altezza che del peso di una persona, è di solito utilizzato per stabilire la condizione di obesità. L'obesità viene definita in un adulto quando il BMI è maggiore di 30 Kg/m2. L'obesità è definita severa quando il BMI supera 40 Kg/m2. Scegliere un valore soglia del BMI per definire l'obesità nei bambini è più difficile che negli adulti perché i parametri di crescita variano ampiamente durante l'infanzia e l'adolescenza. Tuttavia, c'è un'accettazione generale nel definire la condizione di obesità nei bambini con un BMI maggiore di 35 kg/m2.
L'obesità è considerata uno dei principali oneri sanitari nei paesi sviluppati e in via di sviluppo oltre che una delle malattie prevenibili più comuni. L'obesità è anche uno dei principali contributori alla mortalità nella popolazione generale, in quanto costituisce un fattore di rischio per il diabete di tipo II, malattie cardiovascolari, ipertensione e sindrome metabolica. Ogni anno muoiono infatti almeno 2.8 milioni di persone come conseguenza del sovrappeso o dell'obesità, e la sua incidenza tra i bambini è in via di aumento.
L'obesità deriva da uno sbilanciamento sempre in positivo tra l'energia assunta e quella consumata. Questo disequilibrio è mantenuto da complesse interazioni tra i tessuti endocrini e il sistema nervoso centrale, che porta ad un accumulo patologico di tessuto adiposo.
L'obesità negli umani deriva da una combinazione di fattori ambientali e genetici. Le forme poligeniche di obesità comune possono spiegare fino al 40% dei casi ereditari della malattia, ma alcune forme severe con un'età di esordio precoce sono tipicamente associate a rare varianti genetiche a penetranza completa. Le principali forme di obesità genetica vengono suddivise in obesità sindromica e obesità monogenica non sindromica:
1- l'obesità sindromica include i pazienti con disturbi del neurosviluppo o caratteristiche malformative come le sindromi di Prader Willi, di Bardet-Biedl e la sindrome di Alport, che sono quelle più frequenti.
2- l'obesità monogenica non sindromica è caratterizzata da un eccesso di adiposità associata a iperfagia come tratto predominante e include i pazienti con mutazioni nei geni coinvolti nel pathway leptina/melanocortina. Queste forme monogeniche rappresentano circa il 5%-8% dei casi totali di obesità.

Prevalenza e/o incidenza

La prevalenza dell'obesità negli adulti (età superiore a 20 anni con un BMI ≥ 30 kg/m2) nel 2000 era 30.5% mentre nel 2015 39.8%. La situazione è altrettanto allarmante nei giovani (età 2-9 anni), dato che la prevalenza è aumentata da 13.9% nel 2000 a 18.5% nel 2016. 

Genetica molecolare

Circa il 5%-8% dei casi di obesità sono forme monogeniche causate da mutazioni in singoli geni, anche se alcuni studi suggeriscono che il numero dei casi è probabilmente sottostimato in alcuni paesi e che potrebbe essere maggiore in specifiche popolazioni, raggiungendo il 30% in alcune aree. I geni più studiati e più frequentemente mutati associati alle forme monogeniche di obesità appartengono al pathway della leptina/melanocortina, e includono MC4R, LEP, LEPR, POMCPCSK1, SIM1 e NCOA1. Tutti questi geni sono associati a forme monogeniche di obesità ad esordio infantile.

Cos'è il pathway leptina/melanocortina?

Nel sistema della melanocortina, gli ormoni "della sazietà, fed state" (i.e. quando il corpo sta digerendo il cibo e assorbendo i nutrienti) come la leptina e l'insulina, rilasciate rispettivamente nel circolo sanguigno dagli adipociti e dalle cellule β del pancreas, attraversano la barriera emato-encefalica per legarsi ai rispettivi recettori sulla superficie dei neuroni pro-opiomelanocortinici (POMC), per promuovere il processamento di POMC all'ormone maturo α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), il cui segnale riduce l'apporto di energia. Inoltre, la leptina si lega al suo recettore per inibire la secrezione di AgRP e del neuropetide Y, che regolano il comportamento alimentare. Al contrario, nello "stato affamato, starved state" l'attività dei neuroni AgRP/NPY è aumentata da una ridotta circolazione di leptina e insulina. Nel pathway della melanocortina, per regolare l'alimentazione, i neuroni ipotalamici POMC ricevono segnali inibitori dai neuroni colinergici localizzati nell'ipotalamo dorsomediale. 

MC4R. Rare mutazioni loss-of-function eterozigoti o bialleliche in questo gene sono riportate in circa il 4%-5% dei bambini e nell'1% degli adulti con obesità severa. Queste mutazioni sono associate a forme severe di obesità infantile con trasmissione autosomica dominante o recessiva e penetranza variabile. La malattia è caratterizzata da iperinsulinemia e rischio aumentato di diabete di tipo 2, iperfagia che diminuisce con l'età, aumento della densità e del contenuto minerale osseo. il peso corporeo aumentato è osservabile nella maggior parte dei pazienti nel primo anno di vita. Di solito, l'obesità MC4R-relata non è associata con alterazioni endocrine specifiche. I portatori di mutazioni bi-alleliche sono molto rari e l'obesità è più grave. I portatori eterozigoti di mutazioni in MC4R sono più comuni e l'obesità ha un esordio più tardivo di quello degli omozigoti. Studi recenti sembrano confermare che mutazioni gain-of-function nel gene MC4R sono associate a resistenza all'obesità. Altri studi suggeriscono un possibile effetto patogeno cumulativo dovuto alla presenza di altre varianti nei geni coinvolti nel pathway di MC4R. Tuttavia, i risultati non permettono di ottenere un quadro chiaro di questi effetti funzionali. Gli studi GWAS (Genome-wide association studies) hanno dimostrato un'associazione considerevole tra alcune varianti frequenti in MC4R e sia il BMI che la massa grassa.

LEPR. Mutazioni bi-alleliche in LEPR sono riportate in meno del 2%-3% dei pazienti con obesità severa ad esordio precoce. La trasmissione è autosomica recessiva e la malattia è caratterizzata da iperfagia severa e incontrollata e insufficienza gonadotropica, tirotropica e somatotropica con alterazione della funzione immunitaria e disfunzione metabolica. A causa dell'ipogonadismo ipogonadotropo, i pazienti possono avere ritardo dello sviluppo puberale, con un parziale recupero delle funzioni ormonali in alcuni casi.

LEP. Mutazioni bi-alleliche in LEP sono riportate in rari casi e il fenotipo descritto è sovrapponibile a quello dell'obesità LEPR-relata.

POMC. Mutazioni bi-alleliche in POMC sono descritte in pochissimi casi in tutto il mondo e causano obesità ad esordio precoce, insufficienza surrenale e capelli rossi, che è una malattia endocrina autosomica recessiva caratterizzata da obesità ad esordio precoce dovuta a iperfagia severa, anomalie della pigmentazione, tra cui pelle pallida e capelli rossi negli individui caucasici, e ipocortisolismo secondario. Nel periodo neonatale, gli individui affetti tendono a manifestare anche ipoglicemia, iperbilirubinemia e colestasi.

PCSK1. Mutazioni bi-alleliche nel gene PCSK1 causano l'obesità da deficit di pro-ormone convertasi 1, che è una rara forma di obesità infantile autosomica recessiva con iperfagia, malassorbimento, diarrea, ipoglicemia post-prandiale, e insufficienza surrenale, gonadotropica, somatotropica e tirotropica. Il fenotipo è variabile e la biopsia del piccolo intestino mostra atrofia dei villi. Gli studi GWAS hanno dimostrato un'associazione consistente tra alcune varianti frequenti in PCSK1 e sia il BMI che la massa grassa.

SIM1. Mutazioni eterozigoti in SIM1 causano una forma severa di obesità monogenica in pochissimi casi. Infatti, co-segregano con l'obesità in studi di ampie famiglie con penetranza incompleta. Altre caratteristiche includono ipopituitarismo e anomalie neurocomportamentali. All'interno dell'ipotalamo, SIM1 è un fattore di trascrizione espresso durante li sviluppo del nucleo paraventricolare, che contiene il recettore per la melanocortina 4 (MC4R), un componente chiave nella regolazione dell'appetito e nell'omeostasi energetica. Anche se le mutazioni in SIM1 sono una causa ormai nota di obesità sindromica monogenica, il meccanismo patofisiologico sottostante rimane parzialmente sconosciuto.

NCOA1 (anche noto come SRC-1). In una coorte di 2548 individui di origine europea con obesità precoce severa, uno studio ha identificato attraverso Whole Exome Sequencing 15 varianti rare in eterozigosi solo nei pazienti affetti, varianti assenti in 1117 individui con la stesse origine ancestrale. Supportati da studi funzionali e modelli di topo knock-in per le varianti umane di SRC-1 loss-of-function più gravi, gli autori hanno suggerito un ruolo patogeno per queste varianti e mostrato che steroid Receptor Coactivator-1 (SRC-1) interagisce con un target di attivazione del recettore della leptina, STAT3 fosforilato, per potenziare la trascrizione di POMC.

Al di fuori del pathway della leptina/melanocortina

CELA2A e DYRK1B. Mutazioni eterozigoti nei geni CELA2A e DYRK1B causano due forme di sindrome metabolica-obesità addominale. La malattia è caratterizzata da obesità addominale, trigliceridi alti, bassi livelli di lipoproteina ad alta densità, ipertensione, e livelli elevati di glucosio a digiuno, che spesso causano malattia coronarica precoce e infarto del miocardio.

CEP19, Una mutazione di stop omozigote è stata riportate nel gene CEP19 come causa di una forma severa di obesità con sterilità maschile in numerosi individui provenienti da una singola famiglia araba. La malattia è caratterizzata da obesità, ipertensione, fegato grasso, resistenza all'insulina. Alcuni dei pazienti mostravano ritardo dello sviluppo. La sterilità maschile includeva oligospermia e azoospermia.

NR0B2. Un primo studio riportava un'associazione tra un polimorfismo e casi di obesità da lieve a moderata in una coorte di giapponesi con diabete ad esordio precoce. I risultati di studi successivi erano inconsistenti e l'associazione rimane incerta. Tuttavia, un altro studio riporta un'associazione più forte tra varianti rare a penetranza variabile in questo gene e obesità severa ad esordio precoce in una coorte di uomini danesi.

PPARG. Questo gene ha un ruolo principale nella regolazione della formazione delle cellule adipose. Contribuisce all'obesità perché è necessario per l'accumulo di tessuto adiposo. Numerosi studi si sono focalizzati sull'associazione tra polimorfismi di PPARG e l'obesità, e quelli più recenti suggeriscono che almeno una variante rara di questo gene, altamente penetrante, possa essere associata a obesità precoce non sindromica.

ADCY3. In due diversi studi, rare mutazioni omozigoti loss-of-function (splicing, frameshift, e una variante missenso) sono state riportate in pazienti provenienti da due diverse popolazioni con obesità severa e rischio di diabete di tipo 2. Gli studi GWAS hanno dimostrato una forte associazione tra varianti frequenti in ADCY3 e sia il BMI che la massa grassa.

BDNF. In uno studio che si occupava della relazione tra il genotipo e il BMI in una coorte di 33 pazienti con la sindrome da delezione del cromosoma 11p13, è stato trovato che l'aploinsufficienza del gene BDNF era fortemente associata a un sottotipo della sindrome caratterizzata da obesità infantile. Tutti e 19 i pazienti con la delezione che comprendeva una qualsiasi parte del gene BDNF erano obesi entro i 10 anni, mentre in ciascun paziente con un peso normale durante l'infanzia, il gene BDNF era intatto. In uno studio successivo, una rara variante missenso nello stesso gene è stata riportata come patogena per obesità monogenica.

SH2B1. Uno studio del 2010 ha identificato 5 pazienti con delezioni che comprendevano il gene SH2B1 all'interno di una coorte di 300 caucasici con grave obesità precoce. Due di questi avevano delezioni più grandi che comprendevano anche altre 600 Kb prossimali della regione 16p11.2. Questi ultimi due pazienti avevano anche ritardo dello sviluppo in aggiunta all'obesità. Successivamente, studi differenti hanno riportato grandi delezioni del cromosoma 16p11.2, sempre comprendenti anche il gene SH2B1, in associazione a una forma altamente penetrante di obesità severa ad esordio precoce, così come obesità con ritardo dello sviluppo.

Iter diagnostico raccomandato

L'analisi di un pannello multigenico che comprenda tutti i geni associati alle forme monogeniche di obesità non sindromica è la strategia raccomandata per identificare con probabilità maggiore la causa di queste forme di obesità a prezzi ragionevoli.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:

Obesità (MC4R, LEP, LEPR, POMC, PCSK1, CELA2A, DYRK1B, CEP19, NR0B2, PPARG, ADCY3, NCOA1, SIM1, BDNF)

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Citazioni

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