Cosa sono i reperti incidentali?
Più il sequenziamento del genoma e dell’esoma si diffondono nei contesti clinici, maggiore rilevanza tecnica ed etica assume la refertazione dei reperti incidentali. Si definiscono reperti incidentali (incidental findings), a volte chiamati anche reperti secondari o, nel linguaggio della ricerca, “incidentaloma”, tutte le varianti genetiche di rilevanza clinica che non sono correlate all’indicazione originaria del test. In altre parole, è possibile che in un paziente che si sottoponga a sequenziamento dell’esoma o del genoma per la conferma diagnostica di una determinata patologia si rilevi una mutazione patogena responsabile di un’altro tipo di malattia. La comunità medica e scientifica discutono già da qualche anno di questo particolare aspetto, cadendo non raramente in controversia.
Prima di tutto va detto che i reperti incidentali, pur essendo diffusi in tutto il genoma, devono essere ricercati attivamente per poter essere riportati e ciò richiede un carico di lavoro extra con conseguente aumento dei costi e, talvolta, dei tempi di risposta.
Linee guida di riferimento
La pubblicazione di riferimento degli ultimi anni sui reperti incidentali è “ACMG Recommendations for Reporting of Incidental Findings in Clinical Exome and Genome Sequencing” pubblicata nel 2013 dall’American College of Medical Genetics (PMID: 23788249).
In queste linee guida l’ACMG elenca 56 geni le cui mutazioni possono causare patologie gravi, altamente penetranti e per le quali sia possibile attuare specifiche misure di cura e/o prevenzione (in inglese “medically actionable conditions”, che potrebbe tradursi in senso lato in patologie “curabili” o “prevenibili”). Per questi geni l’ACMG raccomanda di riportare tutte le mutazioni sicuramente o verosimilmente patogene, ma non le varianti di significato incerto. Si stima che nei pazienti che si sottopongono a exome o genome sequencing la probabilità di ritrovare un reperto incidentale di questo tipo sia del 1-3%.
Il diritto del paziente di sapere e di non sapere
Un aspetto cruciale nella refertazione dei reperti incidentali riguarda sicuramente il diritto del paziente di sapere ma anche di non sapere. Per questo motivo, fortunatamente, la maggior parte delle cliniche adotta una visione paziente-centrica, demandando interamente alla volontà informata del probando. In alcune cliniche è persino in voga la raccolta articolata del consenso informato, grazie alla quale il paziente può decidere per quali condizioni cliniche (e quali non) desidera ricevere gli eventuali reperti incidentali.
Stato di portatore e varianti “non-actionable”
Altre sfumature della refertazione dei reperti incidentali, generiche o caso-specifiche, possono riguardare lo stato di portatore per una lista di patologie a trasmissione autosomica recessiva (ad esempio la fibrosi cistica, la cistinuria, la sordità, ecc) o le mutazioni “non-actionable”, cioè le mutazioni che causano patologie per le quali non siano disponibili cure o schemi di prevenzione. Mentre nel primo caso la cosa può essere ben accetta sia a medici che pazienti, il riportare le varianti “non-actionable” è generalmente non raccomandato.
Il punto di vista del paziente
È interessante gettare un po’ di luce anche sulle preferenze dei pazienti, i quali spesso, specialmente in assenza di una consulenza appropriata, possono semplicemente decidere di “volere tutto”. Una consulenza dettagliata su tutte le condizioni che possono essere incluse in una lista di incidental findings può richiedere diverse ore e perciò gli operatori del settore concordano che sia bene utilizzare un approccio più snello, trasmettendo solo i concetti essenziali. Si considera in genere appropriato non spendere più di mezz’ora sui reperti incidentali durante la consulenza genetica. È estremamente interessante notare come cambi la prospettiva di molti pazienti una volta che venga loro spiegata la differenza fra varianti associate a patologie curabili (varianti “actionable”) e varianti associate a patologie non curabili (varianti “non actionable”): solo una minoranza dei pazienti sceglie, infatti, di voler conoscere eventuali varianti legate a patologie non curabili. Altri aspetti curiosi hanno a che fare con il sostrato culturale o spirituale dei pazienti. Ad esempio, rispetto alla possibilità di ricevere informazioni sul proprio stato di portatore sano per certe patologie trasmissibili, alcuni pazienti oppongono ragioni di tipo religioso per non volere sapere, poiché l’informazione potrebbe indurli a cambiare le proprie scelte riproduttive e ad agire così contro il proprio credo religioso.
Nel complesso, appare comunque importante fornire al paziente spiegazioni adeguate su alcuni preconcetti che potrebbero influenzare in modo inappropriato la scelta sulla refertazione dei reperti incidentali:
– optare o non optare per sapere i reperti incidentali non ha alcuna influenza sulla sensibilità e specificità del test rispetto alla sua indicazione primaria, cioè: che si scelga per i reperti incidentali o meno non infinge in alcun modo la resa diagnostica dell’esame.
– il consenso informato può essere modificato in qualsiasi momento e i reperti incidentali possono essere comunicati anche più in là nel tempo. Il paziente può perciò prendersi tutto il tempo che vuole per decidere.
– il paziente può decidere per quali patologie ricevere i reperti incidentali e per quali no.
Pleiotropia
C’è un altro aspetto di cui gli operatori del settore dovrebbero tenere conto quando svolgono la consulenza sui reperti incidentali: il fenomeno per il quale le mutazioni in certi geni possono causare quadri clinici diversi. Tale fenomeno è noto in genetica medica come pleiotropia. Qualche esempio: le mutazioni patogene dei geni BRCA1 e BRCA2 aumentano la suscettibilità non solo al cancro della mammella e dell’ovaio, ma anche ad altri tipi di cancro; le mutazioni del gene PAH possono causare la fenilchetonuria, ma anche eczema, pigmentazione ridotta e persino ritardo mentale; le mutazioni del gene CFTR possono causare quadri clinici diversi che vanno dalla fibrosi cistica alla semplice azoospermia.
La posizione di Breda Genetics sui reperti incidentali
Breda Genetics segue scrupolosamente le linee guida dell’ACMG, dando in parallelo particolare enfasi al diritto del paziente di sapere ma anche di non voler sapere. Con particolare riferimento ai pazienti di minore età che non presentano ritardo mentale, Breda Genetics non riporta alcun reperto incidentale per il quale non esistano protocolli di cura o prevenzione di documentata efficacia che possano applicarsi sin dalla minore età. Similmente, negli adulti, non riportiamo mai varianti associate a condizioni cliniche “non-actionable”. Come unica eccezione alle linee guida dell’ACMG, possiamo occasionalmente decidere di riportare reperti incidentali di significato incerto quando riteniamo che ciò possa essere di rilevanza significativa per il caso clinico particolare. Breda Genetics sostiene infine il diritto del paziente a poter scegliere per quali patologie ricevere i reperti incidentali e per quali no.
