Nuovi geni identificati nei pazienti Rett-like

Basandosi su queste evidenze, Breda Genetics srl ha creato un pannello dedicato:

Sindrome di Rett e simil-Rett (MECP2, FOXG1, CDKL5, MEF2C, TCF4, GABRD, WDR45, SMC1A) 

Se questo pannello risulta negativo (sia al sequenziamento che al test di delezione duplicazione), si raccomanda l’avanzamento all’analisi di tutti gli altri geni di rilevanza clinica: upgrade a full exome.

La sindrome di Rett e le sindromi simil-Rett (Rett-like)

La sindrome di Rett è dovuta a un grave difetto dello sviluppo neurologico con preponderante coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Essendo per lo più trasmessa come carattere X-linked dominante causata da mutazioni nel gene MECP2 (90% dei casi), la sindrome di Rett colpisce primariamente le femmine ed è una delle cause di ritardo mentale più frequente in questo sesso. La prevalenza è stimata in 1/9.000 per le femmine e 1/30.000 nella popolazione generale di maschi e femmine. La sindrome di Rett può essere osservata in forma tipica o in forma atipica. La sindrome di Rett tipica è quella dovuta a mutazioni in MECP2, mentre le forme atipiche sono dovute a mutazioni nei geni FOXG1, CDKL5, MEF2C e TCF4. Recentemente, grazie a metodiche di whole exome sequencing, sono state identificate mutazioni in almeno altri tre geni in pazienti che presentano quadri clinici simili a quello della sindrome di Rett: GABRD, WDR45, e SMC1A.

I nuovi geni identificati

Nel gene GABRD Okamoto et al, 2014 (PMC: 4500929) hanno identificato due mutazioni che colpiscono due codoni adiacenti: c.498G > A: p.Met166Ile e c.499G > A: p.Asp167Asn. Il paziente con queste mutazioni mostrava ritardo mentale, ipotonia, comportamento stereotipato, incapacità alla deambulazione autonoma e severo ritardo del linguaggio.

In una ragazza giapponese diagnosticata con un fenotipo clinico simil-Rett sempre Okamoto et al hanno succesivamente riportato una mutazione nel gene WDR45 (2014, PMC: 4500929). Si tratta di una mutazione che causa una terminazione prematura (c.868C > T: p.Gln290*). I sintomi in questa paziente sono comparsi dopo il decimo mese di vita come movimenti stereotipati delle mani (torcere, battere, stringere – in inglese hand-wringing) e suzione del dito, entrambi tipici della sindrome di Rett. Più tardi la paziente ha poi sviluppato crisi epilettiche, ritardo della mielinizzazione e dilatamento dei ventricoli cerebrali.

In un altro paziente con fenotipo simil-Rett Gilissen et al (2014, PMC: 4500929) hanno identificato la delezione di un intero esone nel gene SMC1A, le cui mutazioni sono tipicamente associate alla sindrome di Cornelia de Lange. Questo paziente mostrava un mix di segni clinici tipici (microcefalia, movimenti stereotipati) e atipici (dismorfismi e anomalie alla risonanza magnetica cerebrale) della sindrome di Rett.

È importante sottolineare che, per ora, le mutazioni nei geni GABRD, WDR45, SMC1A, MEF2C e TCF4 gene non sono riportati nel database specifico per la sindrome di Rett: RettBASE.

Breda Genetics srl

Basandosi su queste evidenze, Breda Genetics srl ha creato un pannello dedicato:

Sindrome di Rett e simil-Rett (MECP2, FOXG1, CDKL5, MEF2C, TCF4, GABRD, WDR45, SMC1A)

Se questo pannello risulta negativo (sia al sequenziamento che al test di delezione duplicazione), si raccomanda l’avanzamento all’analisi di tutti gli altri geni di rilevanza clinica: upgrade a full exome

Bibliografia

The Utility of Next-Generation Sequencing in Gene Discovery for Mutation-Negative Patients with Rett Syndrome. Gold WA, Christodoulou J. Front Cell Neurosci. 2015 Jul 14;9:266. PMID: 26236194

Rett syndrome: insights into genetic, molecular and circuit mechanisms. Ip JPK, Mellios N, Sur M. Nat Rev Neurosci. 2018 Jun;19(6):368-382. PMID: 29740174

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OMIM: 312750

Link utili: RettBASE, www.rettsyndrome.org

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