Nuovi geni identificati nei pazienti Rett-like

Basandosi su queste evidenze, Breda Genetics srlย ha creato un pannello dedicato:

Sindrome di Rett e simil-Rett (MECP2, FOXG1, CDKL5, MEF2C, TCF4, GABRD, WDR45, SMC1A)ย 

Se questo pannello risulta negativoย (sia al sequenziamento che al test di delezione duplicazione), si raccomanda l’avanzamento all’analisi di tutti gli altri geni di rilevanza clinica:ย upgrade a full exome.

La sindrome di Rett e le sindromi simil-Rett (Rett-like)

La sindrome di Rettย รจ dovuta a un grave difetto dello sviluppo neurologicoย con preponderanteย coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Essendo per lo piรน trasmessa come carattere X-linked dominante causata da mutazioni nel gene MECP2 (90% dei casi), la sindrome di Rett colpisce primariamente le femmineย ed รจ una delle cause di ritardo mentale piรน frequente in questo sesso. La prevalenza รจ stimata in 1/9.000 per le femmine e 1/30.000 nella popolazione generale di maschi e femmine.ย La sindrome di Rettย puรฒ essere osservata in forma tipica o in forma atipica. La sindrome di Rett tipica รจ quella dovuta a mutazioni in MECP2, mentre le forme atipiche sono dovute a mutazioni nei geniย FOXG1, CDKL5, MEF2Cย eย TCF4. Recentemente, grazie a metodiche di whole exome sequencing, sono state identificate mutazioni in almeno altri tre geni in pazienti che presentano quadri clinici simili a quello della sindrome di Rett:ย GABRD, WDR45, e SMC1A.

I nuovi geni identificati

Nel geneย GABRDย Okamoto et al, 2014 (PMC: 4500929) hanno identificato due mutazioni che colpiscono due codoni adiacenti: c.498Gโ€‰>โ€‰A: p.Met166Ile eย c.499Gโ€‰>โ€‰A: p.Asp167Asn. Il pazienteย con questeย mutazioni mostravaย ritardo mentale, ipotonia, comportamento stereotipato, incapacitร  alla deambulazione autonoma e severo ritardo del linguaggio.

In una ragazza giapponese diagnosticata con un fenotipo clinico simil-Rett sempre Okamoto et al hanno succesivamente riportato una mutazione nel gene WDR45 (2014,ย PMC: 4500929). Si tratta di una mutazione che causa una terminazione prematuraย (c.868Cโ€‰>โ€‰T: p.Gln290*). I sintomi in questa paziente sono comparsi dopo il decimo mese di vita come movimenti stereotipati delle mani (torcere, battere, stringere – in ingleseย hand-wringing) e suzione del dito, entrambi tipici della sindrome di Rett. Piรน tardi la paziente ha poi sviluppato crisi epilettiche, ritardo della mielinizzazione e dilatamento dei ventricoli cerebrali.

In un altro paziente con fenotipo simil-Rett Gilissen et al (2014,ย PMC: 4500929) hanno identificato la delezione di un intero esone nel gene SMC1A, le cui mutazioni sono tipicamente associate alla sindrome di Cornelia de Lange. Questo paziente mostrava un mix di segni clinici tipici (microcefalia, movimenti stereotipati) e atipici (dismorfismi e anomalie alla risonanza magnetica cerebrale) della sindrome di Rett.

รˆ importante sottolineare che, per ora, le mutazioni nei geni GABRD, WDR45, SMC1A, MEF2C eย TCF4 gene non sono riportati nel database specifico per la sindrome di Rett:ย RettBASE.

Breda Genetics srl

Basandosi su queste evidenze, Breda Genetics srlย ha creato un pannello dedicato:

Sindrome di Rett e simil-Rett (MECP2, FOXG1, CDKL5, MEF2C, TCF4, GABRD, WDR45, SMC1A)

Se questo pannello risulta negativoย (sia al sequenziamento che al test di delezione duplicazione), si raccomanda l’avanzamento all’analisi di tutti gli altri geni di rilevanza clinica:ย upgrade a full exome.ย 

Bibliografia

The Utility of Next-Generation Sequencing in Gene Discovery for Mutation-Negative Patients with Rett Syndrome. Gold WA, Christodoulou J. Front Cell Neurosci. 2015 Jul 14;9:266.ย PMID: 26236194

Rett syndrome: insights into genetic, molecular and circuit mechanisms. Ip JPK, Mellios N, Sur M. Nat Rev Neurosci. 2018 Jun;19(6):368-382. PMID: 29740174

Rett Syndrome. Chahil G, Bollu PC. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018-. 2018 Oct 27. PMID: 29489169

Rett syndrome from bench to bedside: recent advances. Ehinger Y, Matagne V, Villard L, Roux JC. F1000Res. 2018 Mar 26;7:398. PMID: 29636907

Rett syndrome: a neurological disorder with metabolic components. Kyle SM, Vashi N, Justice MJ. Open Biol. 2018 Feb;8(2). PMID: 29445033

Clinical and biological progress over 50 years in Rett syndrome. Leonard H, Cobb S, Downs J. Nat Rev Neurol. 2017 Jan;13(1):37-51.ย PMID: 27934853

Rett syndrome – biological pathways leading from MECP2 to disorder phenotypes. Ehrhart F, Coort SL, Cirillo E, Smeets E, Evelo CT, Curfs LM. Orphanet J Rare Dis. 2016 Nov 25;11(1):158. PMID: 27884167

OMIM:ย 312750

Link utili: RettBASE, www.rettsyndrome.org

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