Neuropatia ereditaria sensoriale e autonomica

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Hereditary sensory and autonomic neuropathy (ATL1, ATL3, DNMT1, DST, ELP1, KIF1A, NGF, NTRK1, PRDM12, RETREG1, SCN11A, SCN9A, SPTLC1, SPTLC2, WNK1)

Sommario

Le neuropatie ereditarie sensoriali e autonomiche (HSAN), che sono anche chiamate neuropatie sensoriali ereditarie (HSN) in assenza di caratteristiche autonomiche significative, sono un gruppo geneticamente e clinicamente eterogeneo di malattie associate a disfunzione sensoriale. Queste patologie sono geneticamente eterogenee e possono essere ereditate in modo autosomico dominante o recessivo.

Descrizione clinica dettagliata

La neuropatia autonomica e sensoriale ereditaria di tipo 1A (HSAN1A) è una forma assonale di neuropatia motoria e sensoriale ereditaria caratterizzata da una perdita sensoriale precoce e successivamente da fenomeni sensoriali positivi, tra cui disestesia e caratteristici dolori “fulminei” o “lancinanti”. La perdita di sensibilità può portare a lesioni indolori che, se non riconosciute, provocano una lenta guarigione della ferita con conseguente osteomielite che richiede amputazioni distali. Questa forma di HSAN è spesso associata a sordità neurosensoriale progressiva. Il coinvolgimento motorio può essere grave ed è solitamente presente negli stadi avanzati della malattia. Il deperimento muscolare e la debolezza coinvolgono prima le estremità distali, ma poi progrediscono fino al coinvolgimento prossimale, così che la sedia a rotelle potrebbe essere necessaria nella sesta o settima decade di vita. Occasionalmente possono essere presenti sudorazione eccessiva delle mani e dei piedi e anomalie pupillari. Il coinvolgimento viscerale è raro. Secondo quanto riferito, l’insorgenza della malattia è compresa tra la seconda e la quarta decade, sebbene siano stati descritti anche casi particolarmente gravi con esordio congenito. HSAN1A è autosomica dominante ed è causata da mutazioni nel gene SPTLC1. Il fenotipo può assomigliare a quello della malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2) con perdita sensoriale prominente, ulcere del piede e dolori lancinanti (e, infatti, CMT2 fa parte della diagnosi differenziale di HSAN1A).

HSAN1B è anche noto come HSN1 con tosse e reflusso gastroesofageo (GER). La tosse cronica inspiegabile, che potrebbe progredire in sincope della tosse, può essere il primo sintomo. La perdita sensoriale inizia nei piedi e nelle gambe tra la terza e la quinta decade. Nessun gene è ancora noto per HSAN1B.

HSAN1C è causato da mutazione eterozigoti nel gene SPTLC2 ed è ereditato in modo autosomico dominante. La neuropatia è fenotipicamente simile a HSAN1A ma di solito senza segni autonomici (sebbene in un caso sia stata segnalata una disfunzione autonomica come l’anidrosi). Gli studi sulla velocità di conduzione nervosa indicano una neuropatia sensomotoria assonale e demielinizzante mista. L’esordio può variare da 5 a 50 anni. I sintomi che si presentano possono includere perdita del tatto e delle vibrazioni nei piedi, disestesia e grave perdita sensoriale panmodale negli arti superiori e inferiori e perdita sensoriale distale dell’arto inferiore con ulcerazione e osteomielite che richiedono l’amputazione dell’alluce destro. Alcuni pazienti possono anche mostrare debolezza muscolare distale. Altre caratteristiche segnalate includono scoliosi, epilessia focale, iperreflessia degli arti superiori e mani serrate.

HSN1D è causato dalla mutazioni in eterozigosi nel gene ATL1 e si trasmette in modo autosomico dominante. HSAN1D è caratterizzata dall’insorgenza in età adulta di una neuropatia sensoriale assonale distale che interessa tutti gli arti, spesso associata a ulcerazione distale e amputazione nonché iporeflessia, sebbene alcuni pazienti possano mostrare caratteristiche che suggeriscono il coinvolgimento dei neuroni superiori.

HSN1E è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante caratterizzata dall’insorgenza nell’adulto di perdita sensoriale periferica progressiva associata a deficit uditivo progressivo e demenza ad esordio precoce. HSN1E è causata da mutazioni eterozigoti nel gene DNMT1.

HSN1F è una neuropatia sensoriale autosomica dominante che colpisce gli arti inferiori. La compromissione sensoriale distale diventa evidente durante la seconda o terza decade di vita, con conseguente ulcerazione indolore dei piedi con scarsa guarigione, che può progredire in osteomielite, distruzione ossea e amputazione. Non c’è coinvolgimento autonomico, spasticità o deterioramento cognitivo. HSN1F è causata da mutazioni eterozigoti nel gene ATL3 (ereditarietà autosomica dominante).

HSAN2 si distingue per la progressiva sensibilità ridotta al dolore, alla temperatura e al tatto. L’esordio può avvenire alla nascita e spesso è prima della pubertà. Il deficit sensoriale colpisce prevalentemente gli arti inferiori. Le lesioni non curate e la pelle neuropatica facilitano l’insorgenza di ulcerazioni e infezioni che provocano l’amputazione spontanea delle dita o la necessità di un’amputazione chirurgica. L’osteomielite è comune e le fratture indolori possono essere una complicanza. La disfunzione autonomica può includere iperidrosi, pupille toniche e incontinenza urinaria negli stadi avanzati della malattia. HSAN2A è causato da mutazioni nel gene WNK1, HSAN2B è causato da mutazioni nel gene RETREG1 (precedentemente noto come FAM134B o JK1), HSAN2C è causato da mutazioni in KIF1A e HSAN2D è causato da mutazioni in SCN9A.

HSAN3, noto anche come disautonomia familiare, è causato da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene ELP1 (precedentemente noto come gene IKBKAP) ed è ereditata in modo autosomico recessivo. I disturbi del sistema autonomico sono molto evidenti in HSAN3. Le caratteristiche cliniche possono includere lacrimazione difettosa, ipertensione episodica, iperidrosi, vomito ciclico, macchie cutanee, assenza di papille fungiformi linguali con alterazione del gusto, instabilità vasomotoria, glomerulosclerosi, riflessi tendinei profondi ipoattivi o assenti, relativa indifferenza al dolore e alla temperatura, incoordinazione ed instabilità emotiva. La crescita somatica è scarsa e entro i 10 anni di età, l’85% dei pazienti ha la scoliosi. Le crisi epilettiche possono seguire episodi di trattenimento del respiro.

HSAN4, nota anche come insensibilità congenita al dolore con anidrosi (CIPA), è causata da mutazioni omozigoti o in eterozigosi composta nel gene NTRK1 (ereditarietà autosomica recessiva). L’esordio è nella prima infanzia con febbri episodiche, iperpiressia estrema e crisi epilettiche febbrili ricorrenti (dovute ad anidrosi) e automutilazione. La caratteristica cardinale di HSAN4 è l’assenza o una marcata diminuzione della sudorazione. La percezione del dolore e della temperatura è assente. L’insensibilità sensoriale porta ad auto-mutilazione, autoamputazione e cicatrici corneali. L’ipotonia e il ritardo nello sviluppo sono frequenti nei primi anni, ma si normalizzano con l’età. Può essere presente la scoliosi (20%).

HSAN5 è causata da mutazioni omozigoti nel gene NGF (ereditarietà autosomica recessiva). In letteratura è stato descritto solo un piccolo numero di casi. HSAN5 è caratterizzata dalla perdita della percezione del dolore e da una ridotta sensibilità alla temperatura, in assenza di qualsiasi altra anomalia neurologica principale. Altre caratteristiche includono ulcere, automutilazione e articolazioni danneggiate.

HSAN6 è causata da mutazioni nel gene DST con ereditarietà autosomica recessiva. HSAN6 è una grave malattia autosomica recessiva caratterizzata da ipotonia neonatale, difficoltà respiratorie e di alimentazione, mancanza di sviluppo psicomotorio e anomalie del sistema nervoso autonomo inclusa la funzione cardiovascolare labile, mancanza di riflessi corneali che porta a cicatrici corneali, areflessia e assenza di risposta al chiarore assonale dopo iniezione intradermica di istamina.

HSAN7 è causato da mutazioni eterozigoti nel gene SCN11A (ereditarietà à autosomica dominante). La storia clinica può essere caratterizzata in modo variabile da incapacità congenita di provare dolore con conseguente automutilazioni, ferite a lenta guarigione, fratture multiple indolori, ritardo di crescita secondario a dismotilità intestinale, disturbi addominali e urinari con costipazione cronica. Si osserva anche una lieve debolezza muscolare e il ritardo nello sviluppo motorio. Il coinvolgimento autonomico è suggerito da iperidrosi e disfunzione gastrointestinale che richiedono una nutrizione parenterale temporanea.

HSAN8 è causata da una mutazioni omozigoti nel gene PRDM12 (ereditarietà autosomica recessiva) ed è caratterizzata da insensibilità congenita al dolore con conseguente ulcerazione delle dita, della lingua, delle labbra e di altre appendici distali. Gli individui affetti possono anche avere una diminuzione della sudorazione e della produzione di lacrime.

Genetica molecolare

HSAN e HSN sono geneticamente piuttosto eterogenee. Sono state riportate sia ereditarietà autosomica dominante che recessiva. Finora sono state identificate mutazioni patogene nei seguenti geni: ATL1, ATL3, DNMT1, DST, ELP1, KIF1A, NGF, NTRK1, PRDM12, RETREG1, SCN11A, SCN9A, SPTLC1, SPTLC2, WNK1.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale clinica di HSAN e HSN comprende diversi sottotipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2, la sindrome di Lesch-Nyhan (comportamento autolesionistico progressivo), fenilchetonuria non trattata, neuropatia diabetica e lebbra. In particolare per la disautonomia familiare (HSAN3), la diagnosi differenziale include la sindrome di Stüve-Wiedemann (mutazioni del gene LIFR). Quando si pensa in particolare all’insensibilità congenita al dolore, si dovrebbe anche considerare la displasia ectodermica ipoidrotica/anidrotica (mutazioni dei geni EDA, EDAR, EDARADD; mancanza di sudorazione e rischio di ipertermia), osteogenesi imperfetta COL1A1 o COL1A2-relata (fratture multiple), e sindrome da deplezione del DNA mitocondriale epatocerebrale MPV17-relata (risposte al dolore assenti dalla nascita e ritardo dello sviluppo).

Iter diagnostico raccomandato

A causa della sua eterogeneità genetica, si consiglia di testare HSAN e HSN mediante il sequenziamento NGS di un pannello multigenico. Breda Genetics offre i geni per HSAN e HSN in pannelli basati su Mendeliome, esoma o sequenziamento completo del genoma. Poiché sono state riportate sia mutazioni puntiformi che grandi delezioni/duplicazioni, si consigliano sia l’analisi della sequenza standard che l’analisi della variazione del numero di copie (CNV). Entrambi gli studi sono possibili quando si esegue il sequenziamento di nuova generazione, grazie all’uso di due diversi algoritmi bioinformatici. La conferma di una grande delezione o duplicazione potrebbe richiedere un secondo metodo in alcuni casi (ad esempio MLPA o qPCR). Se il pannello è negativo, si può procedere a un pannello aggiuntivo per testare i geni inclusi nella diagnosi differenziale o all’aggiornamento dell’analisi di tutti i dati dal sequenziamento dell’esoma o del genoma.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:

Hereditary sensory and autonomic neuropathy (ATL1, ATL3, DNMT1, DST, ELP1, KIF1A, NGF, NTRK1, PRDM12, RETREG1, SCN11A, SCN9A, SPTLC1, SPTLC2, WNK1)

Citazioni:

Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type II. Kurth I In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2010 Nov 23 [updated 2015 Feb 19]. PMID: 21089229

Congenital Insensitivity to Pain Overview. Schon K, Parker A, Woods CG. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2018 Feb 8. PMID: 29419974

OMIM: 162400608654256800614213608088615548613115614653223900616488615632201300613708613640614116

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