Le mutazioni che guidano lo sviluppo del cancro: piloti e passeggeri
Il termine driver mutations (termine che in italiano potrebbe tradursi con mutazioni driver o mutazioni pilota, cioè mutazioni che guidano lo sviluppo di un processo biologico) viene utilizzato per indicare quelle mutazioni genetiche che svolgono un ruolo fondamentale nella genesi e nello sviluppo del cancro. È proprio a causa delle mutazioni driver che il cancro può crescere e invadere l’organismo umano. Nelle cellule di un tumore hanno luogo normalmente numerose mutazioni, ma solo una minoranza di queste sono mutazioni driver. Tutte le altre mutazioni, cioè quelle che si ritiene non abbiano un ruolo fondamentale nello sviluppo del cancro, vengo chiamate passenger mutations, cioè semplici passeggeri senza una funzione primaria nella promozione dello sviluppo tumorale.
Origine somatica
Le mutazioni driver sono tipicamente mutazioni somatiche, cioè mutazioni che insorgono de novo nella cellula tumorale. Si tratta dunque di mutazioni che non sono presenti in tutte le altre cellule del paziente (non sono cioè mutazioni germinali). Le mutazioni driver non possono dunque essere identificate con un semplice esame del sangue. Le mutazioni driver possono essere individuate esclusivamente attraverso l’analisi molecolare del DNA delle cellule tumorali (ottenute tramite biopsia).
Mutazioni “actionable”
Una delle maggiori sfide della genetica del cancro è proprio quella di identificare queste mutazioni driver allo scopo di (1) comprendere meglio i processi della biologia del cancro e (2) perché alcune di queste mutazioni potrebbero essere “actionable” (cioè per le quali è possibile fare qualcosa), cioè potrebbero costituire un target primario nella terapia (ad esempio, è già noto che alcune di queste mutazioni driver possono rendere le cellule tumorali più vulnerabili o più resistenti a determinati farmaci, influenzando così in modo sostanziale la risposta al trattamento). Questa è la promessa della personalized medicine (medicina personalizzata, spesso chiamata anche precision oncology), il cui scopo è quello di disegnare trattamenti su misura in campo oncologico sulla base del profilo genetico delle cellule tumorali.
Identificazione non semplice
Identificare le mutazioni driver non è tuttavia semplice. Data la loro origine somatica, non è detto che una mutazione driver sia presente in tutte le cellule tumorali. Si rendono quindi necessarie tecniche di sequenziamento ad elevata profondità di lettura (coverage), che consentano di rilevare mosaicismi anche molto bassi (la ricerca delle mutazioni driver richiede solitamente un coverage da 500x a 1000x). Inoltre, è essenziale utilizzare pipeline di analisi bioinformatica apposite, i cui algoritmi siano in grado di calcolare anche la possibilità di cellule “normali” in mezzo alle cellule tumorali (in effetti, uno dei parametri fondamentali da calcolare è l’indice di tumor purity, cioè la percentuale di cellule tumorali rispetto alle cellule sane in un pezzo di biopsia). Con gli anni, si sono andate perfezionando alcune strategie, ma l’avvento delle nuove tecnologie di sequenziamento e soprattutto di analisi bioinformatica è destinato ad aprire nuove strade.
Breda Genetics srl
Breda Genetics è in grado di offrire l’analisi delle mutazioni driver su campioni bioptici di tessuto tumorale tramite il sequenziamento dell’esoma clinico a coverage elevato (EXOME 15MB) o tramite l’analisi di pannello di geni (SMART PANEL). L’analisi viene offerta a livelli di coverage di 500x o 1000x. Su richiesta, sono disponibili anche coverage più bassi a costi inferiori.
