Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sintesi
La sindrome della morte improvvisa, in inglese Sudden Death Syndrome (SDS) o Sudden Unexpected/Unexplained Death Syndrome (SUDS), è la prima causa di decesso inatteso e senza giustificazione clinica nei paesi sviluppati.
La sindrome è diffusa soprattutto fra le popolazioni del sud-est asiatico, può colpire sia adulti con età inferiore ai 40/45 anni (Sudden Adult Death Syndrome-SADS), che infanti e bambini (Sudden Infant Death Syndrome-SIDS, comunemente nota anche come “morte in culla”) oppure feti (Sudden Unexplained IntraUuterine Death Syndrome-SIUDS) apparentemente in buona salute. Insorge prevalentemente in soggetti di sesso maschile, spesso durante il sonno (Sudden Unexpected/Unexplained Nocturnal Death Syndrome-SUNDS), senza alcun preavviso e senza lasciare tracce all’esame autoptico post-mortem.
Il primo caso descritto risale al 1917 nelle Filippine ma fino al 1981 questa condizione non ha destato l’interesse della comunità scientifica. Dall’inizio degli anni ‘80 e per i successivi 20 anni, al contrario, si sono susseguiti numerosi studi al fine di correlare la patogenesi della sindrome a fattori ambientali. Solo nel 2002 è stata identificata la prima causa genetica di morte improvvisa, consistente in una variante di sequenza a livello del gene SCN5A, codificante per un canale del sodio voltaggio-dipendente espresso a livello cardiaco.
L’identificazione dei pazienti a rischio e la prevenzione di questa rara patologia sono oggi possibili ma richiedono la conoscenza delle cause e dei meccanismi sottesi alla sua insorgenza. 1
La prima causa di morte improvvisa è legata ad aritmie cardiache ventricolari (Sudden Arrhythmias Death Syndrome-SADS), che insorgono in assenza di anomalie strutturali dell’organo. Tali aritmie rappresentano la principale manifestazione clinica di un insieme ben preciso di disfunzioni chiamate “canalopatie”, provocate, nella grande maggioranza dei casi, da mutazioni nella sequenza nucleotidica di uno fra molti geni diversi fra quelli deputati alla sintesi di canali ionici a prevalente localizzazione prevalente cardiaca. 2
Descrizione clinica dettagliata
Le canalopatie (in inglese channelopaties) comprendono diverse condizioni cliniche, ascrivibili a mutazioni in diversi gruppi di geni:
Sindrome del QT lungo: rara condizione cardiaca che colpisce 1 su 2.500 individui e comporta un allungamento dei tempi di depolarizzazione/ripolarizzazione dei ventricoli. Ciò si traduce nell’aumento del tempo necessario al rilassamento ventricolare dopo una prima contrazione, in preparazione a quella successiva. All’origine del difetto vi è un’anomalia nella conduzione dei segnali elettrici lungo il miocardio, a sua volta dovuta ad un malfunzionamento dei canali ionici del potassio o, in percentuale minore, del sodio. Quando sintomatica, la sindrome di può manifestare con sincope (svenimento), palpitazioni ed epilessia. L’esame diagnostico che ne permette l’identificazione è l’elettrocardiogramma: il nome “QT lungo” è infatti legato proprio a una caratteristica particolare del tracciato elettrocardiografico.
Il QT lungo può essere una condizione ereditaria oppure acquisita.
Il QT lungo ereditario è causato da mutazioni in almeno 15 geni noti (AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, SCN4B, SCN5A, SNTA1) e può essere trasmesso da uno dei due genitori alla progenie. Nell’80% dei casi i geni coinvolti sono KCNQ1 (sottotipo LQT1), KCNH2 (LQT2) e SCN5A (LQT3). Con riferimento al tipo di ereditarietà esistono due forme di sindrome del QT lungo: la forma autosomica dominante (sindrome di Romano-Ward), che è relativamente frequente ed ha il 50% di probabilità di trasmissione, e la forma autosomica recessiva, che è più rara ed è associata a sordità (sindrome di Jervell e Lange-Nielsen). In quest’ultimo caso i genitori sono portatori sani della mutazione e il rischio riproduttivo è del 25% ad ogni gravidanza.
Il QT lungo acquisito invece è una condizione sviluppata nel corso della vita per effetto di qualche fattore scatenante, a volte identificabile con l’assunzione di alcuni farmaci, cui il soggetto presenta particolare sensibilità: antibiotici, antidepressivi, antipsicotici, antistaminici, diuretici, antiaritmici, statine. 3
Sindrome del QT breve: cardiopatia estremamente rara caratterizzara dall’associazione fra un intervallo QT corto (QT e QTc 300 ms) e ed elevato rischio di sincope o morte improvvisa da aritmia ventricolare. Questa sindrome colpisce soprattutto i giovani adulti e i neonati. Sono state identificate mutazioni nei geni KCNQ1, KCNH2 e KCNJ2, che codificano per canali ionici del potassio. La trasmissione è autosomica dominante. Al momento l’unico trattamento efficace per la prevenzione della morte improvvisa è il defibrillatore impiantabile automatico. 4
Sindrome di Brugada (BS): alterazione dell’attività elettrica del cuore che può provocare gravi episodi di aritmia ventricolare, in alcuni casi letali. È una delle principali cause di morte cardiaca improvvisa in soggetti adulti di sesso maschile. I pazienti con sindrome di Brugada mostrano un particolare segno al tracciato elettrocardiografico (ECG), noto come segno di Brugada, che non è assocaito da anomalie cliniche evidenti. In altre parole, il segno di Brugada è del tutto asintomatico e può essere rilevato soltanto ad un esame cardiologico specifico. Anche per questa patologia esistono una forma ereditaria ed una acquisita.
Fra i geni responsabili della sindrome di Brugada, quello più studiato e meglio conosciuto è SCN5A. Altri geni coinvolti sono: GPD1L, CACNA1 e CACNB2, SCN1B e SCN10A, HEY2. La trasmissione della malattia avviene in maniera dominante.
Fra le cause non genetiche di sindrome di Brugada si ipotizzano: uso di droghe, in particolare cocaina, ipertensione (elevata pressione sanguigna), angina pectoris, squilibrio di elettroliti nel sangue, assunzione di determinati farmaci.5
Tachicardia Ventricolare Polimorfa Catecolaminergica (CPVT): grave malattia aritmogena genetica, caratterizzata da tachicardia ventricolareindotta dallo stress adrenergico, che si manifesta con sincope e morte improvvisa. L’età di esordio è tra i 7 e i 9 anni, con analoga frequenza nei due sessi.
I due geni principali le cui mutazioni causano la CPVT sono RYR2 e CASQ2. Le mutazioni RYR2 (associate a trasmissione autosomica dominante) sono coinvolte in circa il 55-65% dei casi, mentre le mutazioni in CASQ2 (associate a trasmissione autosomica recessiva) vengono rilevate in appena il 2% dei pazienti. Anche alcune mutazioni del gene KCNJ2, che nella maggior parte dei casi sono associate alla sindrome di Andersen (QT lungo), possono causare la CPVT, con tachicardia bidirezionale adrenergico-dipendente in assenza (o moderata presenza) di altri segni della malattia. 6
Difetto Progressivo Familiare della Conduzione Cardiaca (PCCD): malattia ereditaria a possibile evoluzione in blocco atrioventricolare (AV) completo con esito letale. La condizione può essere sia asintomatica che sintomatica (dispnea, vertigini, sincope, dolore addominale, insufficienza cardiaca o morte improvvisa). Nella maggior parte dei casi, la funzione contrattile del cuore e la struttura cardiaca restano normali, anche se a volte il blocco AV completo può portare alla dilatazione del ventricolo sinistro e all’insufficienza cardiaca.
La malattia è nella maggior parte dei casi dovuta a mutazioni in uno di tre geni diversi: SCN5A, SCN1B e TRPM4. Nel PCCD familiare associato a insufficienza cardiaca possono tuttavia essere identificate mutazioni in geni NKX2, TBX5, PRKAG2 e LMNA. Un gene candidato, GJA5, è stato associato al PCCD grave ad esordio precoce. La trasmissione è autosomica dominante a penetranza incompleta ed espressività variabile. Le forme recessive o sporadiche sono molto rare. 7
Fibrillazione Ventricolare Idiopatica tipo non-Brugada (IVF): la fibrillazione ventricolare è un’alterazione del battito cardiaco a livello dei ventricoli, che si contraggono rapidamente e in modo disordinato. Come conseguenza, anche il battito e le contrazioni del cuore mutano, portando a frequenza e velocità aumentate, irregolarità e mancanza di coordinazione, intensità variabile e inefficacia meccanica. Nel caso in cui la fibrillazione ventricolare si verifichi in assenza di altre patologie o cause evidenti, si parla di fibrillazione ventricolare idiopatica.
L’incidenza stimata della IVF è dell’1% del totale degli arresti cardiaci extraospedalieri, del 3%-9% delle fibrillazioni ventricolari non legate ad infarto del miocardio, e del 14% delle fibrillazioni ventricolari in pazienti di età inferiore ai 40 anni.
Sono state identificate mutazioni patogene nei geni DPP6 e SCN5A. È tuttavia verosimile che mutazioni patogene possano occorrere anche in altri geni, ad oggi non ancora aoosciati a IVF, poiché la conferma genetica si riesce ad ottenere in una minoranza di pazienti con IVF.8
Sindrome di Timothy (ST): rara condizione genetica che può associarsi a svariate manifestazioni cliniche, fra cui aritmie, crisi epilettiche, immunodeficienza e autismo. La probabilità di sopravvivere ai primi anni di vita è molto bassa. La patologia è causata da una mutazione puntiforme nel gene che codifica per il canale del calcio CACNA1C. La sindrome non è trasmissibile, poiché i pazienti non arrivano all’età fertile, ma è ugualmente genetica, essendo causata da mutazioni de novo.9
Sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW): patologia caratterizzata da anomala conduzione dell’impulso elettrico cardiaco, determinata dalla presenza di uno o più fasci atrio-ventricolari accessori che possono dare origine ad episodi di tachicardia sporadica. La malattia colpisce una persona su 450; nel 70% dei casi interessa i maschi, specie in giovane età, e si presenta in forma sporadica nella maggior parte dei casi. La forma familiare segue un pattern di ereditarietà autosomica dominante. La patologia può essere anche completamente silente dal punto di vista clinico (asintomatica). Nei casi familiari, la malattia è ascrivibile a mutazioni del gene PRKAG2.
Altre condizioni cliniche correlate a SADS sottendono anomalie strutturali del cuore. La Displasia o Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (ARVD/C), la Cardiomiopatia Ipertrofica (HCM) e la Cardiomiopatia Dilatativa (DM) sono tutte condizioni che possono portare al blocco improvviso della funzionalità cardiaca.
Displasia o Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (ARVD/C): condizione clinica dovuta alla sostituzione del miocardio (il normale tessuto muscolare cardiaco) con tessuto adiposo o fibro-adiposo. Alla base della patologia vi sono diverse anomalie genetiche nel 30-50% dei casi, con trasmissione sia autosomica dominante che recessiva. L’espressività della sindrome è variabile. Al momento, i geni noti sono: TGFB3, RYR2, TMEM43, DSP, PKP2, DSG2, DSC2, JUP.11
Cardiomiopatia Ipertrofica (HCM): condizione caratterizzata da ispessimento (ipertrofia) e indurimento del muscolo cardiaco, che diventa di conseguenza rigido. La malattia è piuttosto comune, colpendo 1 su 500 individui nella popolazione generale. La tramissione è autosomica dominante. Attualmente sono note mutazioni in almeno 13 geni, tutti codificanti per proteine dell’apparato contrattile del cardiomiocita. I difetti di MYH7 e MYBPC3 sono i più frequenti (50% dei casi). Gli altri geni coinvolti sono: TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL3, MYL2, MYH6, TNNC, ACTC, CSRP3, ACTN2, TTN, PLN, CAV3, TCAP, JPH2, LBD3. 12
Cardiomiopatia Dilatativa (CMD): malattia del muscolo cardiaco caratterizzata da riduzione della contrattilità e dilatazione del ventricolo sinistro o di entrambi i ventricoli. La CMD è una causa relativamente comune di insufficienza cardiaca nelle società industrializzate e rappresenta una delle principali indicazioni al trapianto, che attualmente costituisce l’unica terapia.
Le forme genetiche sono molto frequenti (20-50% dei casi). La forma autosomica dominante con interessamento cardiaco isolato è la più comune. La maggior parte delle mutazioni sono state identificate nei geni TTN, LMNA, MYH7, MYH6, SCN5A, MYBPC3, TNNT2, BAG3 e ANKRD1. Nella forma X-linked il gene mutato è DMD. 13
Iter diagnostico raccomandato
A causa dell’elevata eterogeneità genetica della morte improvvisa, è consigliato un pannello di geni Next Generation Sequencing. Breda Genetics offre questo pannello su base esoma o genoma intero.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Referenze:
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- Eckart, Robert E.; Shry, Eric A.; Burke, Allen P.; McNear, Jennifer A.; Appel, David A.; Castillo-Rojas, Laudino M.; Avedissian, Lena; Pearse, Lisa A.; Potter, Robert N. “Sudden Death in Young Adults”. Journal of the American College of Cardiology. 58 (12): 1254–1261.
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