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Fare una diagnosi di miopatia congenita non è semplice, ma è necessario per poter definire il rischio di ricorrenza. Nance JR et al (PMID: 22392505) hanno chiaramente affermato che le tre categorie principali di miopatie sono: la miopatia nemalinica (nemaline myopathy), la miopatia core e la miopatia centro nucleare.
La miopatia nemalinica (nemaline myopathy – NEM) è caratterizzata da debolezza, ipotonia e riflessi tendinei ridotti o assenti. Sono state identificate ben sei forme diverse di miiopatia nemalinica sulla base dell’età di insorgenza e della gravità. La forma severa congenita colpisce il 16% di tutti i pazienti affetti da miopatia nemalinica. Non sono state fino ad ora definite chiare correlazioni genotipo-fenotipo, poiché la sovrapposizione clinica fra i diversi tipi è frequentemente osservata. La forma congenita può essere causata da mutazionoi in uno dei seguenti geni: NEB, ACTA1, TNNT1, TPM3, TPM2 e CFL2 (per KBTBD13 è stato descritta fino ad ora solo l’insorgenza nell’infanzia).
La miopatia core, nota anche come malattia multiminicore, viene classificata in quattro forme: classica (75% dei casi), moderata (meno del 10%), prenatale con artrogriposi multipla congenita (meno del 10%) e oftalmoplegica (meno del 10% dei casi). La presentazione della forma classica è di solito congenita o nella prima infanzia ed è caratterizzata da ipotonia neonatale, ritardo dello sviluppo motorio, debolezza muscolare assiale, scoliosi e coinvolgimento muscolare. Minicore multipli sono visibili alla biosppia muscolare e sono distintivi. Mutazioni patogene sono state identificate nei geni SEPN1 e RYR1, sebbene queste spieghino solo il 50% dei casi circa. Perciò è stata suggerita l’eterogeneità genetica, sebbene fino ad ora non siano stati identificati altri loci.
Il termine miopatia centronucleare si riferisce a un gruppo di malattie geneticamente eterogeneo. La miopatia centronucleare 1 (CNM1) è caratterizzata da coinvolgimento del cingoli, del tronco e del collo. I muscoli distali possono essere pure affetti. L’età d’esordio è solitamente nell’infanzia, nell’adolescenza o nella terza decade. Le mutazioni di questa forma sono state descritte nl gene DNM2 e la malattia presenta una trasmissione autosomica dominante. Tosch et al (PMID 17008356) hanno fornito evidenza del fatto che le mutazioni del gene MTMR14 possono agire come modificatori del fenotipo della miopatia centronucleare. La CNM2 è causata da mutazione nel gene BIN1 e la trasmissione è in questo caso autosomica recessiva. L’età d’esordio varia dalla nascita all prima infanzia all’adolescenza. È comunque importante sottolineare che Wallgren-Pettersson et al. (1995) hanno osservato che l’età di insorgenza della CNM2 è generalmente più in là rispetto all’età di insorgenza della forma X-linked (CNMX) mentre è anticipata rispetto alla forma autosomica dominante (CNM1, CNM3). La gravità della malattia sembra essere intermedia fra le due forme (PMID: 8544184). Il solo caso noto di CNM3 è stato riportato da Kerst et al 2000 (PMID: 11053684): si trattava di un ragazzo affatto dalla forma lieve della malattia che ha mostrato i primi segni clinic all’età di 9 anni. La miopatia centronucleare X-linked (CNMX, anche nota come miopatia miotubulare) è pure classificabile in forme diverse: CNMX severa (nota anche come CNMX classica, che si presenta nel periodo prenatale con polidramnios e ridotti movimenti fetali e nei neonati con debolezza, ipotonia e distress respiratorio), CNMX moderata e CNMX lieve. Le femmine portartici di CNMX sono generalmente asintomatiche, ma in rari casi possono mostrare segni clinici della malattia. MTM1 è il solo gene le cui mutazioni sono fino ad ora note come causa di CNMX: le mutazioni di questo gene sono identificabili nel 60-98% dei pazienti. La diagnosi differenziale principale nei maschi affetti dalla forma classica di CNMX è con la distrofia miotonica congenita tipo 1 (DM1, nota anche come distrofia di Steiner, causata da espansione di ripetizioni nel gene DMPK).
Riassumendo, il test genetico per la miopatia congenita dovrebbe includere almeno i seguenti geni: NEB, ACTA1, TNNT1, TPM3, TPM2, CFL2, KBTBD13, DNM2, BIN1, SEPN1, RYR1 e MTM1.
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