Sommario
La sindrome di Koolen o sindrome di Koolen-de Vries è caratterizzata da disabilità intellettiva da moderata a grave, ipotonia, comportamento socievole e caratteristiche facciali altamente distintive. La sindrome di Koolen è più frequentemente una malattia cromosomica (quando causata dalla microdelezione 17q21.31, chiamata anche monosomia 17q21.31), ma può anche insorgere come patologia monogenica (se causata da una mutazione puntiforme nel gene KANSL1).
Descrizione clinica dettagliata
Nella sindrome di Koolen, uno dei segni di esordio è il ritardo globale dello sviluppo psicomotorio da lieve a grave. L’ipotonia si presenta sottoforma di difficoltà della suzione e della nutrizione. I dismorfismi facciali specifici includono fronte alta e ampia, viso allungato, fissure palpebrali inclinate verso l’alto, epicanto, naso tubolare con punta bulbosa e orecchie grandi. L’allungamento del viso aumenta con l’età. Si può osservare una pigmentazione anomala dei capelli.
Altre caratteristiche variabili includono anomalie cardiache o genito-urinarie (criptorchidismo), ipermobilità articolare e/o lussazione/displasia dell’anca, alterazioni ectodermiche di capelli, pelle e denti, lussazione del gomito, ipoacusia conduttiva, ipertensione dovuta a cicatrici renali e epilessia.
Prevalenza
La prevalenza precisa della sindrome di Koolen-de Vries non è nota. Maschi e femmine sono ugualmente colpiti. È stato suggerito che la sindrome sia attualmente sottostimata (vedi anche diagnosi differenziale). La penetranza del disturbo è del 100%, mentre l’entità e la gravità delle caratteristiche cliniche sono variabili.
Genetica molecolare
La maggior parte dei casi di sindrome di Koolen-de Vries è causata dalla perdita di una piccola regione cromosomica (microdelezione) che porta alla monosomia 17q21.31. La microdelezione, che si estende da 500 a 650 kb, nasce come conseguenza de novo di un’inversione polimorfica (H2) di 900 kb, di cui uno dei genitori è ritenuto portatore. Tutti i seguenti geni vengono solitamente persi a causa della microdelezione: C17orf69, CRHR1, IMP5, MAPT, STH e KANSL1 (precedentemente noto come KIAA1267). Il rischio di ricorrenza della microdelezione 17q21.31 è basso, ma sono già stati riportati casi di recidiva in fratelli di famiglie indipendenti. L’inversione polimorfica di 900 kb in uno dei genitori può predisporre alla ricombinazione allelica non omologa (NHAR), che poi porta alla microdelezione. Si pensa che un genitore con l’inversione possa avere un mosaicismo gonadico di basso livello per la microdelezione. Il rischio empirico di recidiva del 5% viene solitamente dato ogni volta che è possibile il mosaicismo gonadico. Quindi la diagnosi prenatale con FISH/array-CGH dovrebbe essere offerta nelle successive gravidanze.
Tuttavia, la sindrome di Koolen-de Vries può essere causata anche da una mutazione puntiforme eterozigote nel gene KANSL1. Finora sono state identificate mutazioni loss-of-function, che comprendono mutazioni nonsenso, frameshift e di splicing. Tutte le mutazioni identificate sono de novo. Anche in tali famiglie dovrebbe essere dato un rischio di recidiva empirico del 5% a causa della possibilità di mosaicismo gonadico parentale per la mutazione patogena.
Diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale precoce mediante test molecolari mirati deve essere offerta a qualsiasi coppia con un figlio affetto da sindrome di Koolen-de Vries (causata dalla microdelezione 17q21.31 o dalla mutazione KANSL1), a causa della presenza di un rischio di recidiva empirico di almeno il 5%. L’analisi può essere eseguita mediante FISH (per rilevare la microdelezione) o mediante sequenziamento (per rilevare la mutazione KANSL1).
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della sindrome di Koolen-de Vries è principalmente la sindrome di Prader-Willi nelle prime fasi e la sindrome velo-cardio-facciale in età avanzata. La somiglianza con la sindrome velo-cardiale-facciale è dovuta al gran numero di nevi e altre anomalie della pigmentazione della pelle. Anche l’aspetto grossolano del viso, la macrocefalia relativa e le significative difficoltà nell’apprendimento possono essere fuorvianti e generare un sospetto precoce di sindrome cardio-facio-cutanea invece della sindrome di Koolen.
Strategia genetica diagnostica
Nel caso in cui vi sia un sospetto clinico di sindrome di Koolen-de Vries, si possono fare l’array-CGH o l’analisi FISH mirata. Come alternativa, si può utilizzare la ricerca delle CNV tramite algoritmi specifici da applicare ai dati di sequenziamento dell’esoma, per verificare la presenza della microdelezione 17q21.31. Il sequenziamento dell’esoma offre il vantaggio di scansionare in parallelo anche la sequenza del gene KANSL1 e permette anche la possibilità di screening per qualsiasi tipo di diagnosi differenziale in caso di risultati negativi.
Citazioni
A new chromosome 17q21.31 microdeletion syndrome associated with a common inversion polymorphism. Koolen DA, Vissers LE, Pfundt R, de Leeuw N, Knight SJ, Regan R, Kooy RF, Reyniers E, Romano C, Fichera M, Schinzel A, Baumer A, Anderlid BM, Schoumans J, Knoers NV, van Kessel AG, Sistermans EA, Veltman JA, Brunner HG, de Vries BB. Nat Genet. 2006 Sep;38(9):999-1001. PMID: 16906164
A further contribution to the delineation of the 17q21.31 microdeletion syndrome: central nervous involvement in two Italian patients. Terrone G, D’Amico A, Imperati F, Carella M, Palumbo O, Gentile M, Canani RB, Melis D, Romano A, Parente I, Riccitelli M, Del Giudice E. Eur J Med Genet. 2012 Aug-Sep;55(8-9):466-71. PMID 22659270
Cutaneous features in 17q21.31 deletion syndrome: a differential diagnosis for cardio-facio-cutaneous syndrome. Wright EB, Donnai D, Johnson D, Clayton-Smith J. Clin Dysmorphol. 2011 Jan;20(1):15-20. PMID 21084979
Two families with sibling recurrence of the 17q21.31 microdeletion syndrome due to low-grade mosaicism. Koolen DA, Dupont J, de Leeuw N, Vissers LE, van den Heuvel SP, Bradbury A, Steer J, de Brouwer AP, Ten Kate LP, Nillesen WM, de Vries BB, Parker MJ. Eur J Hum Genet. 2012 Jul;20(7):729-33. PMID 22293690
KANSL1-Related Intellectual Disability Syndrome. Koolen DA, de Vries BBA. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2010 Jan 26 [updated 2013 Jan 10]. PMID 20301783
Additional resources: a website dedicated to the research on the microdeletion of 17q21.31 is available at http://www.17q21.com/en/.
