Microdelezioni della regione 17q21.31/ mutazioni in KANSL1: la sindrome di Koolen-de Vries

Sommario

La sindrome di Koolen o sindrome di Koolen-de Vries è caratterizzata da disabilità intellettiva da moderata a grave, ipotonia, comportamento socievole e caratteristiche facciali altamente distintive. La sindrome di Koolen è più frequentemente una malattia cromosomica (quando causata dalla microdelezione 17q21.31, chiamata anche monosomia 17q21.31), ma può anche insorgere come patologia monogenica (se causata da una mutazione puntiforme nel gene KANSL1).

Descrizione clinica dettagliata

Nella sindrome di Koolen, uno dei segni di esordio è il ritardo globale dello sviluppo psicomotorio da lieve a grave. L'ipotonia si presenta sottoforma di difficoltà della suzione e della nutrizione. I dismorfismi facciali specifici includono fronte alta e ampia, viso allungato, fissure palpebrali inclinate verso l'alto, epicanto, naso tubolare con punta bulbosa e orecchie grandi. L'allungamento del viso aumenta con l'età. Si può osservare una pigmentazione anomala dei capelli.

Altre caratteristiche variabili includono anomalie cardiache o genito-urinarie (criptorchidismo), ipermobilità articolare e/o lussazione/displasia dell'anca, alterazioni ectodermiche di capelli, pelle e denti, lussazione del gomito, ipoacusia conduttiva, ipertensione dovuta a cicatrici renali e epilessia.

Prevalenza

La prevalenza precisa della sindrome di Koolen-de Vries non è nota. Maschi e femmine sono ugualmente colpiti. È stato suggerito che la sindrome sia attualmente sottostimata (vedi anche diagnosi differenziale). La penetranza del disturbo è del 100%, mentre l'entità e la gravità delle caratteristiche cliniche sono variabili.

Genetica molecolare

La maggior parte dei casi di sindrome di Koolen-de Vries è causata dalla perdita di una piccola regione cromosomica (microdelezione) che porta alla monosomia 17q21.31. La microdelezione, che si estende da 500 a 650 kb, nasce come conseguenza de novo di un'inversione polimorfica (H2) di 900 kb, di cui uno dei genitori è ritenuto portatore. Tutti i seguenti geni vengono solitamente persi a causa della microdelezione: C17orf69, CRHR1, IMP5, MAPT, STH e KANSL1 (precedentemente noto come KIAA1267). Il rischio di ricorrenza della microdelezione 17q21.31 è basso, ma sono già stati riportati casi di recidiva in fratelli di famiglie indipendenti. L'inversione polimorfica di 900 kb in uno dei genitori può predisporre alla ricombinazione allelica non omologa (NHAR), che poi porta alla microdelezione. Si pensa che un genitore con l'inversione possa avere un mosaicismo gonadico di basso livello per la microdelezione. Il rischio empirico di recidiva del 5% viene solitamente dato ogni volta che è possibile il mosaicismo gonadico. Quindi la diagnosi prenatale con FISH/array-CGH dovrebbe essere offerta nelle successive gravidanze.

Tuttavia, la sindrome di Koolen-de Vries può essere causata anche da una mutazione puntiforme eterozigote nel gene KANSL1. Finora sono state identificate mutazioni loss-of-function, che comprendono mutazioni nonsenso, frameshift e di splicing. Tutte le mutazioni identificate sono de novo. Anche in tali famiglie dovrebbe essere dato un rischio di recidiva empirico del 5% a causa della possibilità di mosaicismo gonadico parentale per la mutazione patogena.

Diagnosi prenatale

La diagnosi prenatale precoce mediante test molecolari mirati deve essere offerta a qualsiasi coppia con un figlio affetto da sindrome di Koolen-de Vries (causata dalla microdelezione 17q21.31 o dalla mutazione KANSL1), a causa della presenza di un rischio di recidiva empirico di almeno il 5%. L'analisi può essere eseguita mediante FISH (per rilevare la microdelezione) o mediante sequenziamento (per rilevare la mutazione KANSL1).

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della sindrome di Koolen-de Vries è principalmente la sindrome di Prader-Willi nelle prime fasi e la sindrome velo-cardio-facciale in età avanzata. La somiglianza con la sindrome velo-cardiale-facciale è dovuta al gran numero di nevi e altre anomalie della pigmentazione della pelle. Anche l'aspetto grossolano del viso, la macrocefalia relativa e le significative difficoltà nell'apprendimento possono essere fuorvianti e generare un sospetto precoce di sindrome cardio-facio-cutanea invece della sindrome di Koolen.

Strategia genetica diagnostica

Nel caso in cui vi sia un sospetto clinico di sindrome di Koolen-de Vries, si possono fare l'array-CGH o l'analisi FISH mirata. Come alternativa, si può utilizzare la ricerca delle CNV tramite algoritmi specifici da applicare ai dati di sequenziamento dell'esoma, per verificare la presenza della microdelezione 17q21.31. Il sequenziamento dell'esoma offre il vantaggio di scansionare in parallelo anche la sequenza del gene KANSL1 e permette anche la possibilità di screening per qualsiasi tipo di diagnosi differenziale in caso di risultati  negativi.

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Citazioni

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Additional resources: a website dedicated to the research on the microdeletion of 17q21.31 is available at http://www.17q21.com/en/.

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