Anemie non immuni
Le malattie ereditarie della membrana dei globuli rossi sono rappresentate da anemie emolitiche ereditarie non immuni causate da difetti nelle proteine di membrana situate in strati distinti della membrana dei globuli rossi. La sferocitosi ereditaria (HS), l’ellissocitosi ereditaria (HE), e la piropoichilocitosi ereditaria (HPP) sono malattie che colpiscono il citoscheletro dei globuli rossi, mentre le stomatocitosi ereditarie sono malattie che alterano la permeabilità ai cationi della membrana dei globuli rossi.
Stomatocitosi ereditarie
Il termine stomatocitosi deriva dall’antica parola greca “stoma” (“bocca“) ed è stato adottato per descrivere la tipica forma assunta dai globuli rossi a causa di questa malattia.
Le stomatocitosi ereditarie sono principalmente dovute a malattie genetiche della permeabilità delle membrane dei globuli rossi ai cationi monovalenti. Queste condizioni molto rare causano anemia emolitica e frequentemente macrocitosi. La diagnosi può essere confermata dal gradiente osmotico con ectacitometria, che misura la resistenza osmotica e l’idratazione dei globuli rossi.
Le stomatocitosi ereditarie sono clinicamente e geneticamente eterogenee e includono le seguenti forme: stomatocitosi ereditaria iperidratata (OHS), stomatocitosi ereditaria con emazie disidratate (DHS), la pseudoiperkaliemia familiare (FP), e la crioidrocitosi ereditaria (CHC).
Stomatocitosi ereditaria iperidratata (OHS)
La stomatocitosi ereditaria iperidratata (OHS, a volte chiamata anche Stomatocitosi I) si manifesta citologicamente con una banda di colorazione pallida negli eritrociti. Gli eritrociti hanno un’emivita ridotta e un’aumentata fragilità osmotica che causa anemia emolitica. L’esordio avviene durante il periodo neonatale o nell’infanzia con anemia emolitica che può rendere necessario il ricorso a trasfusioni di sangue. Sono presenti splenomegalia o epatosplenomegalia e può esserci anche iperbilirubinemia. Comuni sono le complicazioni tipiche dell’anemia emolitica, come la calcolosi biliare o una tendenza al sovraccarico di ferro.
OHS viene trasmessa come un tratto autosomico dominante, e spesso un genitore è affetto (anche se sono riportate anche mutazioni de novo abbastanza frequentemente). Dopo l’esclusione di EPB72 (Zhu et al 1999), è stato scoperto che mutazioni eterozigoti nel gene RHAG causano la maggior parte dei casi di OHS. Da notare, mutazioni omozigoti in RHAG causano la sindrome da deficit di RH, un raro tipo di anemia emolitica di severità variabile, che può anche essere causata da mutazioni nel gene RHCE.
Stomatocitosi ereditaria con emazie disidratate (DHS)
La stomatocitosi ereditaria con emazie disidratate (con o senza pseudoiperkaliemia e/o edema perinatale), anche nota come xerocitosi ereditaria, è un’anemia emolitica autosomica dominante caratterizzata principalmente da disidratazione degli eritrociti. I pazienti affetti da DHS manifestano tipicamente anemia emolitica compensata da lieve a moderata. I pazienti possono anche avere edema perinatale e pseudoiperkaliemia. Possono esserci anche complicazioni come splenomegalia e colelitiasi, derivanti rispettivamente da un aumentato intrappolamento dei globuli rossi nella milza e da livelli di bilirubina elevati. Il decorso della DHS è frequentemente associato a sovraccarico di ferro che può provocare epatosiderosi. DHS è causata da mutazioni eterozigoti nel gene PIEZO1.
Pseudoiperkaliemia, familiare, 2, dovuta a perdita di globuli rossi (PSHK2) (PSHK2)
La pseudoiperkaliemia familiare, che include la pseudoiperkaliemia, familiare, 2, dovuta a perdita di globuli rossi (PSHK2) e la pseudoipekaliemia Cardiff (stomatocitosi sensibile al freddo) è un tratto dominante dei globuli rossi senza sintomi, che causa una “perdita passiva” di cationi K+ nel plasma dopo la conservazione del sangue a temperatura ambiente (o inferiore). Non ci sono anomalie ematologiche, sebbene gli individui affetti possano mostrare alcuni segni come la macrocitosi. Tutte le famiglie identificate sinora hanno mutazioni nel gene ABCB6 (2q36).
Crioidrocitosi con deficit di stomatina (SDCHC)
La crioidrocitosi con deficit di stomatina (SDCHC) è una rara forma di stomatocitosi caratterizzata da anemia emolitica, epatosplenomegalia, cataratta, crisi epilettiche, ritardo mentale e disturbi del movimento. SDCHC è dovuta a mutazioni del gene SLC2A1 (le cui mutazioni possono causare anche la sindrome da deficit di GLUT1 1 e 2, che possono essere associate anche a anemia emolitica).
Altre patologie con stomatocitosi
Sferocitosi di tipo 4 (SPH4) – il tratto della stomatocitosi è stato trovato anche in alcuni pazienti addetti da sferocitosi di tipo 4 (SPH4, Bruce et al. 2005). Tutti questi pazienti hanno mutazioni nell’esone 17 del gene SLC4A1. La sferocitosi ereditaria si riferisce ad un gruppo di condizioni eterogenee: SPH1 è causata da mutazioni nel gene ANK1, SPH2 da mutazioni in SPTB, SPH3 da mutazioni in SPTA1, e SPH5 da mutazioni nel gene EPB42.
Sitosterolemia – La sitosterolemia, anche nota come fitosterolemia, è una condizione metabolica autosomica recessiva caratterizzata dall’assorbimento intestinale sia del colesterolo che delle molecole simili al colesterolo che derivano dalle piante, come il sitosterolo. I pazienti con questa condizione hanno livelli molto alti di steroli vegetali nel plasma e sviluppano xantomi tendinei e tuberosi, aterosclerosi accelerata e malattia delle arterie coronarie precoce. Sono stati riportati alcuni casi di pazienti affetti da sitosterolemia che avevano anemia emolitica con eritrociti stomatocitici. La sitosterolemia è dovuta a mutazioni nei geni ABCG5 e ABCG8.
Pseudoiperkaliemia Cardiff – Ad oggi nessun gene è stato associato a questa condizione. La stomatocitosi può essere caratterizzata da aumentata autoemolisi e fragilità osmotica che causano emolisi freddo-sensibile (variante della stomatocitosi relata alla temperatura). Questa condizione sembra essere ereditata in modo dominante.
Emocromatosi di tipo 1 (HFE1) – L’emocromatosi ereditaria è una malattia autosomica recessiva del metabolismo del ferro dove il corpo accumula il ferro in eccesso. Il ferro in eccesso si deposita in numerosi organi, causando il loro malfunzionamento e provocando gravi effetti quali: cirrosi, epatomi, diabete, cardiomiopatia, artrite, e ipogonadismo ipogonadotropo. L’emocromatosi è una malattia geneticamente eterogenea. HFE1 è causata da mutazioni del gene HFE. In un paziente con una mutazione in HFE, Beutler et al. (1997) ha trovato anche segni di stomatocitosi ereditaria.
Ellissocitosi ereditaria (EL)
L’ellissocitosi è una malattia ematologica caratterizzata da eritrociti di forma ellittica e anemia emolitica di gravità variabile. Di solito ereditata come condizione autosomica dominante, l’ellissocitosi deriva da mutazioni in uno dei numerosi geni che codificano per lo scheletro di membrana dei globuli rossi. L’ellissocitosi 1 (EL1) è causata da mutazioni nel gene EPB41, EL2 da mutazioni in SPTA1, EL3 da mutazioni in SPTB, e EL4 da mutazioni nel gene SLC4A1. Anche mutazioni nel gene possono causare ellissocitosi ereditaria (Zanella, 2014 – www.orpha.net).
Piropoichilocitosi ereditaria (HPP)
La piropoichilocitosi ereditaria è stata originariamente descritta da Zarkowsky et al. (1975) come una forma distinta di anemia emolitica caratterizzata da microsferocitosi, poichilocitosi, e una sensibilità alla temperatura inusuale dei globuli rossi. È dovuta a mutazioni nel gene SPTA1.
Iter diagnostico raccomandato
A causa dell’alta eterogeneità genetica, le malattie della membrana dei globuli rossi sono delle ottime candiate per il test genetico attraverso pannello multigenico basato su sequenziamento dell’esoma clinico (6,000 geni). Il pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL): Malattie ereditarie della membrana dei globuli rossi [sferocitosi ereditaria, ellissocitosi, piropoichilocitosi e stomatocitosi] (ABCB6, RHAG, RHCE, SLC2A1, ANK1, SPTB, SPTA1, EPB41, EPB42, ABCG5, ABCG8, SLC4A1, GYPC, HFE)
