Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sintesi
La neuropatia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) comprende un gruppo di disordini clinicamente e geneticamente molto eterogeneo, genericamente caratterizzati da una neuropatia cronica motoria e sensoriale dovuta alla degenerazione progressiva dei nervi periferici.
Descrizione clinica dettagliata
Gli individui affetti da neuropatia di CMT solitamente iniziano a manifestare i primi sintomi di malattia tra i 5 e i 15 anni di età, e cioè una neuropatia motoria distale, simmetrica e progressiva degli arti. Inizialmente, i pazienti manifestano difficoltà a camminare a causa di debolezza e atrofia progressiva dei muscoli distali delle gambe, con perdita di dorsoversione delle caviglie e difficoltà a sollevare i piedi. La massa dei muscoli del polpaccio si riduce, si manifestano progressiva deformità dei piedi, e riflessi tendinei depressi. La debolezza dei muscoli delle mani solitamente accade più tardi nel corso della malattia. La debolezza muscolare si associa spesso alla perdita della sensorialità di mani e piedi. La gravità della malattia è molto variabile, con alcuni individui che possono rimanere asintomatici fino all’età adulta e altri che possono invece presentare mobilità severamente ridotta.
La neuropatia di CMT è il disordine del sistema nervoso periferico in assoluto più comune, con una prevalenza stimata di 1 su 2500 individui.
La classificazione tradizionale della malattia era basata sui segni clinici e neurofisiologici (i.e. velocità di conduzione dei nervi, NCV), e sulla modalità di trasmissione ereditaria. Sulla base dei risultati di NCV, la neuropatia di CMT è classificata come demielinizzante (CMT1, NCV <35m/s, range normale 40-45m/s), assonale (CMT2, NCV >45m/s), e dominante intermedia (DI-CMT, NCV 35-45 m/s). Generalmente i pazienti con malattia di CMT assonale tendono a manifestare dei sintomi più lievi e una minore perdita della capacità sensoriale rispetto ai pazienti con neuropatia demielinizzante. A causa della significativa sovrapposizione clinica tra i tre tipi di neuropatia, è stata recentemente proposta una nuova classificazione basata sulle cause genetiche in sostituzione alla classificazione storica.
Inoltre, a causa della similitudine tra neuropatia di CMT e altri disordini noti come “neuropatia ereditaria motoria distale” e “atrofia muscolare spinale distale” è stato suggerito che queste patologie non vengano più classificate come entità separate.
Genetica molecolare
Il difetto molecolare più frequente nei pazienti affetti da neuropatia di CMT è una duplicazione di 1.5 Mb in 17p11.2 che comprende il gene PMP22. La delezione della stessa regione causa invece la neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da pressione.
Attualmente più di 80 geni sono stati associati alla neuropatia di CMT con pattern di trasmissione ereditaria sia dominante, recessivo o legato al cromosoma X. La lista completa dei geni associati alla CMT è inclusa nel pannello Neuropatia di Charcot-Marie-Tooth disponibile presso Breda Genetics.
Diagnosi differenziale
La neuropatia di CMT presenta una sovrapposizione clinica con altre patologie caratterizzate da neuropatia distale. Queste includono:
– patologie multisistemiche con neuropatia, come la leucodistrofia metacromatica, o la sindrome oculo-cerebro-renale di Lowe. Queste patologie sono caratterizzate da altri sintomi predominanti non presenti nella malattia di CMT (e.g. disabilità intellettiva, deterioramento cognitivo, epilessia, etc), che suggeriscono una diagnosi diversa da quella di neuropatia CMT;
– altre neuropatie ereditarie, come l’atassia di Friedreich, che include perdita sensoriale, difetti visivi, scoliosi e cardiomiopatia; l’adrenoleucodistrofia, caratterizzata da disfunzioni sessuale e sfinteriche, e da insufficienza surrenale; la malattia di Refsum, caratterizzata da retinite pigmentosa ad esordio precoce;
– neuropatie ereditarie sensoriali, con o senza coinvolgimento autonomico, caratterizzate da una progressiva perdita della capacità di percepire il dolore, gli stimoli termici e pressori;
– miopatie distali, nelle quali la NCV è normale e alla biopsia muscolare risultano evidenti cambiamenti miopatici. Esempi includono la miopatia di Nonaka o la miopatia di Miyoshi a esordio precoce.
Iter diagnostico raccomandato
Dato che la duplicazione del gene PMP22 è responsabile di circa il 50% dei casi di CMT, si raccomanda di procedere con l’analisi della delezione/duplicazione del gene PMP22 come primo step nell’iter diagnostico (test raccomandato presso Breda Genetics: MLPA GENE: PMP22). Il passo successivo consiste nell’analisi di un pannello di geni che sono stati associati alla neuropatia di CMT, mediante next generation sequencing. Breda Genetics offre pannelli basti su mendelioma, esoma o genoma intero. Se l’analisi dei geni compresi nel pannello è negativa, si può procedere con l’analisi di altri pannelli che includono geni facenti parte della diagnosi differenziale della neuropatia di CMT, oppure all’analisi completa dei dati di sequenziamento dell’esoma/genoma.
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