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Resumen
El síndrome de X frágil es un trastorno hereditario causado por una expansión de repetición CGG en el gen FMR1. El síndrome se caracteriza por retraso mental leve a severo, que puede estar asociado con trastornos del comportamiento y signos físicos típicos. Como está ligada al cromosoma X, el síndrome muestra sus manifestaciones típicas en los varones, aunque algunas hembras pueden ser ligeramente sintomáticas. El síndrome es causado, en la mayoría de los casos, por una expansión de 200 o más repeticiones de tripletes CGG en el gen FMR1 (mutación completa). Los alelos de menor tamaño pueden representar una preocupación para los genetistas y los asesores genéticos, especialmente cuando se trata de evaluar el riesgo reproductivo de los portadores.
Mutación completa (full mutation)
El síndrome X frágil es causado por una expansión de 200 o más repeticiones de tripletes CGG en el gen FMR1 (mutación completa o full mutation). Mucho más raramente el síndrome puede ser causado por otros tipos de mutaciones en el mismo gen. Casi siempre, se observa una extensa variación somática del número de repetición en una muestra de sangre periférica de un paciente con una mutación completa. Como resultado, los laboratorios pueden reportar esta variación somática como un rango de varios cientos de repeticiones. La mutación completa provoca una pérdida de función de la proteína, ya que inhibe o reduce la transcripción génica. La mutación completa suele ir acompañada de hipermetilación de los residuos de desoxicitosina en el promotor del gen y da lugar a la expresión del sitio frágil citogenético, denominado FRAXA.
Premutación
Los alelos FMR1 con 55 a 200 repeticiones se clasifican como premutation. Debido al así llamado fenómeno de anticipación, una premutación puede expandirse hasta convertirse en una mutación completa en la transmisión a la descendencia. Por lo tanto, los portadores de premutación tienen un riesgo creciente de tener un niño afectado por el síndrome X frágil. Las premutaciones también corren un mayor riesgo de desarrollar síndrome de X temblor / ataxia frágil (FXTAS) o insuficiencia ovárica prematura (Premature Ovarian Insufficiency – POI). El síndrome X frágil de temblor / ataxia es completamente diferente del síndrome X frágil (los alelos de premutación causan una ganancia de función más que una pérdida de función de la proteína). El síndrome de X frágil temblor / ataxia suele afectar a los varones y se caracteriza por un temblor intencional progresivo con inicio adulto (típicamente en la sexta década), marcha atáxica, lesiones de la sustancia blanca en la RM, memoria y deterioro cognitivo y debilidad muscular. Algunas hembras pueden estar ligeramente afectadas. La insuficiencia ovárica prematura (POI) consiste en el cese de la menstruación antes de los 40 años y ocurre en aproximadamente el 20% de las mujeres que tienen una premutación FMR1. Se han descrito pacientes con premutación FMR1 y algunos signos clínicos de síndrome X frágil.
Alelos intermedios
Los alelos con 45 a 54 repeticiones se clasifican como alelos intermedios (o alelos de «zonas grises» / alelos limítrofes). Estos alelos pueden ser de interés para los genetistas y los asesores genéticos, especialmente cuando se trata de evaluar el riesgo reproductivo de los portadores. El número de solicitudes de asesoramiento para este tipo de alelos ha aumentado desde la difusión de exámenes de portadores preconcepcionales / prenatales, ya que el gen FMR1 se incluye en la mayoría de estas pruebas.
El punto es que los alelos intermedios no causan síndrome de X frágil ni confieren un mayor riesgo de tener un niño afectado por el síndrome de X frágil. Acutalmente, los alelos intermedios pueden subdividirse en dos categorías: alelos de 45 a 49 repeticiones y alelos de 50 a 54 repeticiones. También los alelos intermedios pueden estar sujetos a la anticipación y expandirse en la transmisión a la descendencia. Sin embargo, los alelos de 45 a 49 han sido hasta ahora reportados para expandir de 1 a 2 repeticiones CGG como máximo. Aunque los alelos en el rango de 50 a 54 pueden expandirse en el rango de premutación, ninguno de estos alelos se ha informado hasta ahora que se expanden a mutación completa.
Referencias: PMID 20301558, PMID 21717484.
