Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Malattia delle urine a sciroppo d’acero (BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD)
Sintesi
La malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD) è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva causata da un difetto dell’enzima α-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata (BCKAD), che rappresenta il passaggio chiave nel catabolismo degli amminoacidi a catena ramificata. La forma classica è caratterizzata dal caratteristico odore di sciroppo d’acero del cerume nei neonati, e delle urine dopo pochi giorni dalla nascita, da difficoltà di alimentazione, letargia e distonia focale, seguiti da encefalopatia progressiva ed insufficienza respiratoria centrale in assenza di trattamento. Tuttavia, la malattia mostra una variabilità nello spettro clinico e nella gravità dei sintomi, con cinque varianti cliniche riconosciute e senza una buona associazione genotipo-fenotipo. La malattia è associata a mutazioni bialleliche nei geni BCKDHA, BCKDHB, DBT e DLD, che codificano per subunità funzionali dell’enzima BCKAD.
Descrizione clinica dettagliata
Gli aminoacidi a catena ramificata (BCAA) sono rappresentati dalla valina, leucina e isoleucina, e fanno parte dei nove amminoacidi essenziali che l’organismo umano non è in grado di sintetizzare. Il primo stadio del loro catabolismo avviene principalmente nel muscolo scheletrico, perché questo è il tessuto dove la BCAA transaminasi (BCAT), l’enzima che avvia la degradazione dei BCAA, presenta la maggiore attività. Esso catalizza il trasferimento del gruppo amminico dei BCAA all’α-chetoglutarato e la trasformazione dell’amminoacido al corrispondente chetoacido. Nel secondo passaggio interviene il complesso multienzimatico BCKAD, la cui attività è particolarmente elevata nel fegato. L’enzima, che si trova nella membrana interna dei mitocondri, catalizza la decarbossilazione del chetoacido.
La malattia è causata dalla diminuzione di attività del BCKAD. L’enzima è composto da diverse componenti, che includono le seguenti 4 subunità funzionali: E1α, E1β, E2 ed E3. Mutazioni su entrambi gli alleli dei geni che codificano per una qualunque di queste 4 subunità comportano un decremento dell’attività del complesso enzimatico e un accumulo di BCAA e dei chetoacidi nel plasma e nei tessuti.
Le cinque forme di MSUD finora identificate sono la forma classica, la forma intermedia, la forma intermittente, la forma responsiva alla tiamina e la forma E3. La forma classica della malattia e la forma E3 si presentano tipicamente nel periodo neonatale, mentre le altre forme si possono presentare in qualsiasi momento della vita.
La forma classica della malattia è caratterizzata da un’attività enzimatica residua dell’enzima BCKAD inferiore al 2%. Nei neonati il primo segno della malattia è l’odore di sciroppo d’acero del cerume, spesso rilevabile dopo 12 ore, e nelle urine durante la prima settimana di vita. Si sviluppa un aumento nel sangue della concentrazione di amminoacidi ramificati e di allo-isoleucina, accompagnata da uno squilibrio nel rapporto delle concentrazioni delle proteine plasmatiche. Senza trattamento, si possono manifestare chetonuria, irritabilità e difficoltà d’alimentazione già dai due, tre giorni di vita. Dal quarto, quinto giorno il quadro si aggrava con la comparsa di encefalopatia, che include letargia, apnea intermittente, opistotono e movimenti stereotipati. Altri segni sono ipoglicemia e atassia. Seguono coma e insufficienza respiratoria. La morte di solito sopraggiunge per edema cerebrale.
La forma intermedia è caratterizzata da un’attività enzimatica residua del BCKAD variabile tra il 3% e il 30%. Il fenotipo è simile a quello della forma classica, ma con una minore gravità dei sintomi. I soggetti di solito si presentano sani nel periodo neonatale, sebbene l’odore di sciroppo d’acero nel cerume possa essere presente. Durante il primo anno di vita possono sperimentare problemi di alimentazione, ritardo nella crescita e disabilità intellettive, e sono suscettibili di manifestare segni clinici neurologici tipici della forma classica di MSUD.
Nella forma intermittente i soggetti sono asintomatici e presentano una crescita e uno sviluppo neurologico normali. Ma in situazioni di sforzo fisico e stress, si possono presentare i tratti tipici della forma classica di MSUD.
La forma responsiva alla tiamina è rara e si associa a varianti nel gene DBT che codifica per la subunità E2. I soggetti hanno una forma di MSUD simile a quella intermedia e di solito la malattia è tenuta sotto controllo da una dieta povera di BCAA e con un supplemento di tiamina.
La forma E3, causata da mutazioni nel gene DLD, si distacca dalle forme precedenti. Lo spettro fenotipico è abbastanza ampio e può andare da manifestazioni neurologiche a esordio neonatale fino a manifestazione epatiche isolate nell’età adulta. La forma più frequente di solito è quella più grave, con acidosi metabolica, encefalopatia, difficoltà di alimentazione, insufficienza renale e morte precoce. Inoltre, i soggetti presentano aumento nei livelli di lattato, alanina e α-chetoglutarato, che sono associati a disfunzioni mitocondriali.
Individui con manifestazioni epatiche possono presentarsi con segni e sintomi a qualunque età, e avere esperienza di episodi ricorrenti di epatopatia che diminuiscono con l’avanzare dell’età e sono spesso innescati da stati ipercatabolici.
I test biochimici possono indirizzare alla diagnosi corretta, mediante analisi quantitativa degli amminoacidi nel plasma. Nei pazienti si ha l’aumento di leucina nel plasma, accompagnato da una diminuzione di concentrazioni di altri amminoacidi essenziali e non essenziali. Di solito, anche le concentrazioni di valina e isoleucina aumentano, ma in alcuni casi possono essere normali o addirittura diminuite.
Relativamente specifica per questa malattia è la rilevazione nel plasma dell’allo-isoleucina (> 5 µmol/L), un metabolita che si rinviene in tutte le forme di MSUD.
Caratteristica è anche l’escrezione di idrossiacidi a catena ramificata e α-chetoacidi nelle urine in soggetti con più di 48-72 ore di vita. Per questi metaboliti si può eseguire un’analisi quantitativa mediante gas-cromatografia/spettrometria di massa, o un’analisi mediante test con la dinitrofenilidrazina.
L’utilizzo della spettrometria di massa tandem nello screening neonatale ha semplificato e agevolato il profiling degli amminoacidi nel plasma, rendendo possibile un intervento medico tempestivo e più efficace per i soggetti affetti da MSUD.
Prevalenza
La MSUD è una malattia rara nella maggior parte della popolazione, con una frequenza di 1 su 185000 nati vivi. Come risultato di un effetto fondatore, certe popolazioni mennonite dalla Pennsylvania, Kentucky, New York, Wisconsin, Michigan, Iowa e Missouri hanno una frequenza del portatore di 1 su 10 e una frequenza della malattia di 1 su 380 nati vivi.
Genetica molecolare
Il gene BCKDHA codifica per la subunità E1α e le mutazioni in questo gene causano la malattia delle urine a sciroppo d’acero di tipo 1A, che rappresenta circa il 45% dei casi di MSUD*. Le mutazioni sono di vario tipo, soprattutto missenso e piccole delezioni/inserzioni e non ci sono mutazioni ricorrenti nella popolazione generale. In alcune popolazioni di mennoniti della Pennsylvania la mutazione c.1312T>A (p.Tyr438Asn) è una mutazione ricorrente.
Il gene BCKDHB codifica per la subunità E1β e le mutazioni in questo gene causano la malattia delle urine a sciroppo d’acero di tipo 1B, che rappresenta circa il 35% dei casi di MSUD*. Le mutazioni sono di vario tipo, soprattutto missenso, piccole delezioni/inserzioni e splicing, e non ci sono mutazioni ricorrenti nella popolazione generale. Negli Ashkenazi, invece, la mutazione c.548G>C (p.Arg183Pro) è una mutazione ricorrente.
Il gene DBT codifica per la subunità E2 e le mutazioni in questo gene causano la malattia delle urine a sciroppo d’acero di tipo 2, che rappresenta circa il 20% dei casi di MSUD*. Non ci sono mutazioni ricorrenti nella popolazione generale, tuttavia è stata rilevata una frequenza più alta di quella attesa per piccole e grandi delezioni nel gene.
Mutazioni nel gene DLD, che codifica per la subunità E3, causano il deficit della diidrolipoamide deidrogenasi, chiamato anche forma E3 della malattia delle urine a sciroppo d’acero. Questo fenotipo causa un quadro clinico piuttosto diverso dalle precedenti forme di MSUD.
* il totale dei pazienti considerati nel calcolo è dato dalla somma dei casi di mutazioni nei geni BCKDHA, BCKDHB e DBT. I casi di MSUD dati da mutazioni nel gene DLD non rientrano nel calcolo.
Diagnosi differenziale
In caso di neonati con encefalopatia, bisogna escludere asfissia, ipoglicemia, status epilepticus, kernittero, meningite ed encefalite.
I pochi deficit metabolici che si presentano con encefalopatia neonatale includono sindrome da iperchetosi, difetti nel ciclo dell’urea, encefalopatia da glicina, acidemia proprionica o metilmalonica. Tra queste, la malattia da urine a sciroppo d’acero è un’entità unica per quanto riguarda la presenza dell’odore del cerume e per il test positivo con la dinitrofenilidrazina nelle urine.
In generale l’analisi degli aminoacidi plasmatici è di solito sufficiente per diagnosticare velocemente la malattia.
La molecola che conferisce il caratteristico odore nello sciroppo d’acero si ritrova in alcuni alimenti come il fieno greco e il levistico. È stato riportato che un’indigestione materna di fieno greco durante la gravidanza può comportare un falso sospetto di malattia delle urine a sciroppo d’acero.
Iter diagnostico raccomandato
L’analisi di pannello next generation sequencing che include i geni BCKDHA, BCKDHB, DBT e DLD è certamente la scelta più idonea per la conferma genetica in pazienti con segni tipici e/o test biochimici indicativi della malattia delle urine a sciroppo d’acero.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Malattia delle urine a sciroppo d’acero (BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD)
Bibliografia
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Orphanet: ORPHA268145
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