Ittiosi congenita

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Ittiosi congenita (ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, ARCI7, CASP14, CERS3, CYP4F22, LIPN, NIPAL4, PNPLA1, SDR9C7, ST14, SULT2B1, TGM1)

Ittiosi cutanea

L’ittiosi congenita comprende un gruppo geneticamente eterogeneo di malattie della cheratinizzazione, caratterizzate principalmente da desquamazione cutanea anormale sul corpo. Queste condizioni sono limitate alla pelle e sono severe in circa i 2/3 dei pazienti. Esistono anche alcune sindromi addizionali in cui l’ittiosi fa parte del quadro clinico, che comprende però anche altre manifestazioni non cutanee.

L’ittiosi è una delle malattie monogeniche frequenti nell’uomo. Alcune stime riportano 1 caso ogni 250 bambini. Sono stati riportati tutti i tipi di trasmissione mendeliano, con diversi gradi di severità ed età di esordio. Il sequenziamento ad alta resa ha aiutato enormemente nell’identificazione di nuovi geni responsabili dell’ittiosi congenita.

Ittiosi congenita autosomica recessiva di tipo 1 (ARCI1) è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene TGM1. I geni coinvolti negli altri sottotipi sono ALOX12BALOXE3ABCA12 (ittiosi arlecchino), CYP4F22NIPAL4LIPNCERS3, PNLA1, e ST14. In aggiunta, è stato dimostrato che mutazioni nel gene SLC27A4 causano una forma di ittiosi che migliora nel tempo (sindrome ittiosi-prematurità). Una forma di ittiosi congenita X-linked è causata da mutazioni (principalmente grandi delezioni) nel gene STS.

L’ittiosi volgare è ereditata in modo dominante ed è causata da mutazioni eterozigoti nel gene FLG (filaggrina). Il gene FLG è estremamente difficile da sequenziare perchè ha un alto numero di ripetizioni GC e per questo dovrebbe essere analizzato solo in laboratori esperti. Sono stati descritti alcuni casi di ittiosi FLG-relata autosomici recessivi, che si presentavano con un fenotipo più grave.

Per alcune forme di ittiosi è stato identificato il locus genetico su alcune regioni cromosomiche, ma il gene associato non è stato ancora identificato. Questo significa che in alcuni casi, i pazienti con una diagnosi clinica di ittiosi potrebbero rimanere senza conferma molecolare.

L’ittiosi si può manifestare sottoforma di eritrodermia ittiosiforme congenita non bollosa (NCIE) o di ittiosi lamellare. Molti pazienti presentano una membrana di collodio alla nascita e hanno cheratoderma palmoplantare, spesso con lesioni dolorose e contratture delle dita. La maggior parte dei pazienti evolve verso il fenotipo classico (severo) della patologia, mentre circa il 10% guarisce spontaneamente nelle prime settimane.

L’ittiosi arlecchino è una forma rara e severa di ittiosi congenita che colpisce l’intero corpo, con una prevalenza a livello facciale. Il viso presenta ectropion severo, edema congiuntivale, eclabio, orecchie appiattite, naso allargato e squame cutanee spesse. La forma fetale di ittiosi arlecchino congenita (ichthyosis, autosomal recessive 4B -ARCI4B) è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene ABCA12.

L’ittiosi esfoliativa (ichthyosis bullosa of Siemens – IBS) è causata da mutazioni eterozigoti nel gene KRT2. I segni clinici sono simili a quelli dell’ipercheratosi epidermolitica.

Eritrodermia reticolare ittiosiforme congenita (CRIE), anche noto come ittiosi in confetti (IWC), è una rara condizione cutanea caratterizzata da isole di pelle normale che si ingrandiscono circondate da chiazze eritematose ittiosiche distribuite in modo reticolare. Questa condizione esordisce nell’infanzia sottoforma di ittiosi lamellare, con piccole isole di pelle normale che assomigliano a coriandoli, che compaiono nella tarda infanzia o con la pubertà. Questa condizione è autosomica dominante e causata da mutazioni nel gene KRT10.

È stata descritta anche una forma di ittiosi ciclica. I pazienti manifestano eritema ed erosioni superficiali alla nascita, che migliorano nei primi mesi di vita, e successivamente sviluppano ipercheratosi palmoplantare con eritema a chiazze e squame in tutte le altre parti del corpo. Mutazioni responsabili di questa forma sono state trovate nei geni KRT1 e KRT10. Mutazioni in KRT1 causano anche una forma nota come ittiosi a istrice di Curth-Macklin.

Forme sindromiche di ittiosi

In alcuni casi è stato riportato che una sindrome da delezione di geni contigui che coinvolge il gene STS e altri geni adiacenti sul cromosoma X causa ittiosi insieme alla sindrome di Kallmann, caratteristiche della condrodisplasia puntata legata all’X, bassa statura e/o albinismo oculare.

La sindrome di Chanarin-Dorfman è una malattia da depositi di lipidi caratterizzata da eritroderma congenito ittiosiforme non bolloso (NCIE) associato a epatosplenomegalia, granulociti vacuolati (anomalia di Jordan) e miopatia. La sindrome è causata da mutazioni in ABHD5 ed è autosomica recessiva.

La sindrome cheratite-ittiosi-sordità (KID) è una rara sindrome da displasia ectodermica caratterizzata da cheratite vascolarizzante, sordità neurosensoriale congenita profonda e eritrocheratodermia progressiva. Le mutazioni che causano la KID si trovano nel gene GJB2 (e.g. c.148G>A, p.Asp50Asn), anche se le manifestazioni cutanee potrebbero essere lievi e la cheratite potrebbe essere assente. Mutazioni in GJB2 possono causare anche la forma di ittiosi nota come ittiosi simil istrice con sordità.

Mutazioni nel gene SNAP29 possono causare una sindrome particolare caratterizzata da ittiosi ad esordio tardivo in combinazione a disgenesia cerebrale come l’assenza del corpo calloso e displasia corticale (pachigiria e polimicrogiria), neuropatia e cheratoderma palmoplantare (sindrome CEDNIK). La sindrome include anche microcefalia, deficit neurologico severo, scarsa crescita con ritardo psicomotorio e dismorfismi facciali (facies allungata, rime palpebrali rivolte verso il basso, lieve ipertelorismo, radice nasale ampia e appiattita, fontanelle piccole, mento piccolo), così come cheratoderma palmoplantare e ittiosi. La sindrome è ereditata in modo autosomico recessivo.

Mutazioni in GATA3 (che tradizionalmente sono associate alla sindrome da ipoparatiroidismo e sordità – HDR) sono state identificate in pazienti con ittiosi congenita, ipoparatirodismo e scarsa crescità, che successivamente sviluppano sordità neurosensoriale.

Molte altre forme di ittiosi sono state descritte (un’interrogazione del database OMIM per la parola “ichthyosis” restituisce 215 risultati). Molte di queste forme non sono ancora state caratterizzate dal punto di vista genetico. Ulteriori studi e l’analisi di singoli pazienti attraverso il sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma saranno sicuramente d’aiuto nell’identificare nuove mutazioni causative in geni non ancora noti o nell’ampliare lo spettro fenotipico di sindromi già note che includono l’ittiosi come possibile manifestazione.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:

Ittiosi congenita (ABCA12, ALOX12B, ALOXE3, ARCI7, CASP14, CERS3, CYP4F22, LIPN, NIPAL4, PNPLA1, SDR9C7, ST14, SULT2B1, TGM1)

Bibliografia

A Case of HDR Syndrome and Ichthyosis: Dual Diagnosis by Whole-Genome Sequencing of Novel Mutations in GATA3 and STS Genes. Goodwin G, Hawley PP, Miller DT. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar;101(3):837-40. PMID: 26731259

Facial features in Harlequin ichthyosis: Clinical findings about 4 cases. Kün-Darbois JD, Molin A, Jeanne-Pasquier C, Paré A, Bénateau H, Veyssière A. Rev Stomatol Chir Maxillofac Chir Orale. 2016 Feb;117(1):51-3. PMID: 26740202

Phenotype in a patient with p.D50N mutation in GJB2 gene resemble both KID and Clouston syndromes. Markova TG, Brazhkina NB, Bliznech EA, Bakhshinyan VV, Polyakov AV, Tavartkiladze GA. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2016 Feb;81:10-4. PMID: 26810281

Establishment of Two Mouse Models for CEDNIK Syndrome Reveals the Pivotal Role of SNAP29 in Epidermal Differentiation. Schiller SA, Seebode C, Wieser GL, Goebbels S, Möbius W, Horowitz M, Sarig O, Sprecher E5, Emmert S. J Invest Dermatol. 2016 Mar;136(3):672-679. PMID: 26747696

OMIM: 242300, 242500, 609165, 607602, 275630, 146590, 602540, 609528, 148210

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