Iperammoniemie ereditarie

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:

Malattie del ciclo dell’urea e iperammoniemie ereditarie (ACADM, ACADS, ACADVL, ARG1, ASL, ASS1, BCKDHA, BCKDHB, CPS1, CPT1A, CPT2, DBT, DLD, ETFA, ETFB, ETFDH, GLUD1, HADHA, HADHB, HCFC1, HLCS, HMGCL, HMGCS2, IVD, MCCC1, MCCC2, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC (C2ORF25) , MUT, NAGS, OTC, PC, PCCA, PCCB, SLC22A5, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A20, SLC7A7, SUCLA2, SUCLG1, TMEM70)

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Sintesi

L’iperammoniemia è una condizione metabolica caratterizzata da elevati livelli di ammonio nel sangue. L’ingresso eccessivo di ammonio nel cervello è una delle principali cause di malattie neurologiche, come deficit congeniti degli enzimi del ciclo dell’urea, encefalopatie epatiche, sindrome di Reye, alcune encefalopatie tossiche e altre malattie metaboliche.

L’età di esordio di queste condizioni è molto variabile. Oltre alle manifestazioni gravi del neonato, i segni e i sintomi dell’iperammoniemia ad esordio tardivo può includere atassia intermittente, deficit intellettivo, scarsa crescita, anomalie della marcia, disturbi del comportamento, crisi epilettiche, sindrome di Reye ricorrente, emicrania episodica e vomito ciclico.

Gli obiettivi terapeutici dei pazienti con iperammoniemia sono correggere le anomalie biochimiche e garantire un adeguato apporto nutritivo. Il trattamento comprende molecole che aumentano la rimozione dei rifiuti di azoto.

Le cause dell’iperammoniemia possono essere diverse: difetti degli enzimi nel ciclo dell’urea, acidemie organiche, acidosi lattica congenita, difetti dell’ossidazione degli acidi grassi, difetti del trasporto degli amminoacidi dibasici, iperammoniemia neonatale transiente, asfissia, sindrome di Reye, farmaci, malattie epatiche o renali, polmoniti neonatale da herpes virus, alimentazione parenterale, encefalopatia di Hashimoto e rare complicazioni del mieloma multiplo.

Descrizione clinica dettagliata e genetica molecolare

Con particolare riguardo alle cause genetiche bisogna citare quanto segue:

Difetti degli enzimi del ciclo dell’urea

  • Deficit di N-acetilglutammato sintasi: autosomica recessiva, causata da mutazioni omozigoti o in eterozigosi composta nel gene NAGS. I segni clinici e biochimici di questa malattia sono indistinguibili dal deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1 (mutazioni in CPS1). L’esordio può avvenire a qualsiasi età, ma l’onset neonatale sembra essere il più frequente. Le manifestazioni cliniche sono variabili, ma le caratteristiche più comuni includono vomito, iperattività o letargia, diarrea, scarsa alimentazione, crisi epilettiche, ipotonia, ritardo dello sviluppo psicomotorio e difficoltà respiratorie. Il trattamento dei pazienti prevede la somministrazione giornaliera di N-carbamyl-L-glutammato (NCLG), un analogo strutturale del NAG che attiva CPSI, che nella maggior parte dei casi, se somministrato prima dell’esordio delle complicazioni neurologiche, permette un normale sviluppo psicomotorio e un’eccellente qualità di vita. Per il deficit di NAGS è utilizzato il Carbaglu (Recordati).
  • Deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC): X-linked, causato da mutazioni nel gene OTC. L’età di esordio è variabile (ci sono anche alcune forme ad esordio tardivo e alcune femmine possono mostrare alcuni sintomi). I maschi con la forma severa neonatale sono normali alla nascita, ma sviluppano dopo pochi giorni scarsa suzione, ipotonia e letargia che progrediscono rapidamente verso sonnolenza e coma. Molte femmine portatrici sono asintomatiche; tuttavia, possono essere affette tanto quanto i maschi se il grado di inattivazione dell’X con l’allele malattia è sfavorevole. La diagnosi si basa su manifestazioni cliniche e i livelli di ammonio nel plasma sono tipicamente alti (>200 µmol/L) quando è presente l’encefalopatia. La malattia è curabile con supplementazione di arginina nella dieta e dieta a basso contenuto proteico.
  • Deficit di argininosuccinato liasi (anche nota come aciduria argininosuccinica): autosomico recessivo, causato da mutazioni nel gene ASL. Si distinguono due forme: una ad esordio precoce, o maligna) e una ad esordio tardivo (nell’infanzia).
  • Citrullinemia: autosomica recessiva, causata da mutazioni in ASS1 (citrullinemia di tipo I) o SLC25A13 (citrullinemia di tipo II). L’esordio avviene di solito tra le prime 24 e 72 ore di vita, ma in letteratura sono descritte anche esordi più tardivi. La malattia si manifesta con un ampio range di segni come encefalopatia iperammoniemica con letargia, crisi epilettiche e coma; disfunzione epatica in tutti i gruppi di età; episodi di iperammoniemia e sintomi neuropsichiatrici in bambini o adulti. Alcuni individui che vengono identificati con lo screening neonatale potrebbero essere asintomatici.
  • Argininemia (anche nota come deficit di arginasi): autosomica recessiva, causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene ARG1.

Acidemie organiche

Di solito queste malattie sono associate a chetosi e acidosi in aggiunta all’iperammoniemia. Tuttavia, a volte l’iperammoniemia è il segno più evidente, causando un’errata diagnosi (al paziente potrebbe essere inizialmente fatta una diagnosi di malattia del ciclo dell’urea):

  • Acidemia isovalerica: ereditata in modo autosomico recessivo, è causata da mutazioni nel gene IVD. Questa malattia esordisce durante l’infanzia. Sono stati riportati casi di presentazione cronica intermittente e pazienti asintomatici.
  • Acidemia propionica: autosomica recessiva, dovuta a mutazioni in PCCA o PCCB. L’esordio è variabile, con forme severe neonatali e altre ad esordio tardivo e intermittenti.
  • Aciduria metilmalonica isolata: autosomica recessiva, causata da mutazioni in uno dei seguenti geni: MMUT, MMAA, MMAB, MCEE, o MMADHC. L’esordio delle manifestazioni va dal periodo neonatale all’età adulta. Tutti i fenotipi sono caratterizzati da periodi di relativa salute alternati a decompensazione metabolica intermittente, di solito associata a infezioni o stress.
  • Deficit multiplo di acil-CoA deidrogenasi (MADD): anche noto come acidemia glutarica di tipo IIA, IIB o IIC, autosomico recessivo, è causato rispettivamente da mutazioni nei geni ETFA, ETFB o ETFDH. È una malattia clinicamente eterogenea che va da una presentazione neonatale con acidosi metabolica, cardiomiopatia e malattia epatica, a una forma più lieve con esordio nell’infanzia o nell’età adulta con decompensazione metabolica episodica, debolezza muscolare e insufficienza respiratoria.
  • Deficit multiplo di carbossilasi (anche noto come deficit di olocarbossilasi sintetasi): è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene HLCS. Si può presentare nel periodo neonatale o successivamente nell’infanzia. Il deficit di biotinidasi è un’altra forma di deficit multiplo di carbossilasi con un esordio più tardivo caratterizzato da anomalie cutanee e neurologiche (mutazioni del gene BTD).
  • Aciduria alfa-metilacetoacetica: anche nota come deficit di beta-chetotiolasi, a trasmissione autosomica recessiva, è causata da mutazioni nel gene ACAT1. È caratterizzata da chetoacidosi intermittente associata a vomito, dispnea, tachipnea, ipotonia, letargia e coma, con esordio durante l’infanzia e di solito scompare con l’adolescenza.

Acidosi lattica congenita

Iperammoniemia e citrullinemia sono state osservate in alcuni casi di acidosi lattica congenita, che è caratterizzata da aumento di livello di lattato (10-20 mmol/L), aumentato rapporto lattato/piruvato, acidosi metabolica e chetosi. L’acidosi lattica congenita può essere presente in:

  • Deficit di piruvato deidrogenasi: i segni e i sintomi di questa condizione compaiono di solito poco dopo la nascita e possono variare ampiamente tra gli individui affetti. Tipicamente sono presenti sviluppo psicomotorio alterato, ipotonia e problemi neurologici. La malattia può essere causata da mutazioni nei geni PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1 o DLAT.
  • Deficit di piruvato carbossilasi (PC): sono state riportate tre manifestazioni cliniche del deficit di PC, che probabilmente costituiscono uno spettro fenotipico continuo: deficit infantile (tipo A); deficit di PC severo neonatale (tipo B); deficit di PC intermittente/benigno (tipo C). La diagnosi si basa sull’identificazione di anomalie specifiche delle concentrazioni sieriche degli amminoacidi, degli acidi organici, del glucosio e dell’ammonio nei test di laboratorio. Il deficit di PC è causato da mutazioni nel gene PC.
  • Malattie mitocondriali

Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi

  • Deficit di acil CoA deidrogenasi a catena media o molto lunga (mutazioni nei geni ACADM e VLCAD, rispettivamente): i pazienti manifestano ipoglicemia severa, ma in alcuni è presente iperammoniemia severa dovuta a malfunzionamento epatico.
  • Deficit primitivo sistemico di carnitina (CDSP): comprende uno spettro fenotipico ampio che va dalla forma infantile a quella adulta asintomatica. Le mutazioni si trovano nel gene SLC22A5 (trasmissione autosomica recessiva). CDSP dovrebbe essere considerato in presenza di: un bambino con screening neonatale positivo; un bambino con episodi di ipoglicemia ipochetosica che potrebbero essere associati a epatomegalia, transaminasi elevate e iperammoniemia; un bambino con una miopatia scheletrica e/o concentrazione sierica di CK aumentata; un bambino con cardiomiopatia; adulti con faticabilità inspiegata; morte improvvisa.

Difetti del trasporto di amminoacidi dibasici

  • Intolleranza alle proteine con lisinuria: autosomica recessiva, causata da mutazioni nel gene SLC7A7. Gli individui affetti hanno uno sviluppo neurologico normale se vengono adeguatamente trattati. L’esordio può essere nel periodo neonatale (intolleranza alle proteine, vomito, diarrea, scarsa crescita, epatomegalia, cirrosi diffusa, basi livelli di urea nel sangue, iperammoniemia e leucopenia) ma anche in età adulta (intolleranza alle proteine nei soggetti che rifiutano di mangiare cibi ricchi di proteine).
  • Iperammoniemia-iperornitinemia-omocitrullinuria (HHH): causata da mutazioni nel gene SLC25A15, a trasmissione autosomica recessiva, è caratterizzata sia da un esordio neonatale con letargia, scarsa nutrizione, vomito e tachipnea o, più comunemente, da presentazione nell’infanzia o nell’età adulta con deficit neurocognitivo cronico, encefalopatia acuta e/o disfunzione epatica cronica.

Deficit di anidrasi carbonica VA

Il deficit di anidrasi carbonica VA (anche noto come deficit CA-VA) è una condizione autosomica recessiva che è stata descritta solamente in pochi bambini. È causata da mutazioni nel gene CA5A. La malattia può essere sospettata in bambini con encefalopatia metabolica iperamminiemica (simile a quella descritta nelle malattie da difetto degli enzimi del ciclo dell’urea) ad esordio neonatale o infantile, associata a iperlattatemia e metaboliti che suggeriscono il deficit multiplo di carbossilasi. Oltre all’iperammoniemia, le caratteristiche biochimiche includono aumento del lattato e dei chetoni nel plasma, alcalosi respiratoria e acidosi metabolica, aumento di glutammina e alanina nel plasma e livelli da bassi a normali di citrullina, aumento nelle urine del propionato 3-OH, della propionglicina, del metilcitrato, del lattato, del betaidrossibutirrato e dell’acetoacetato.

Iter diagnostico raccomandato

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Malattie del ciclo dell’urea e iperammoniemie ereditarie (ACADM, ACADS, ACADVL, ARG1, ASL, ASS1, BCKDHA, BCKDHB, CPS1, CPT1A, CPT2, DBT, DLD, ETFA, ETFB, ETFDH, GLUD1, HADHA, HADHB, HCFC1, HLCS, HMGCL, HMGCS2, IVD, MCCC1, MCCC2, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC (C2ORF25) , MUT, NAGS, OTC, PC, PCCA, PCCB, SLC22A5, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A20, SLC7A7, SUCLA2, SUCLG1, TMEM70)

Bibliografia

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OMIM: 237310207900311250215700605814603471243500222700238970615751

Hyperammonemia on Medscape: Emedicine.medscape: 1174503-overview

Orphanet: ORPHA33

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