Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (inclusivo anche dell’analisi del gene chimerico):
Sintesi
Sotto il nome di iperaldosteronismo familiare vengono raggruppate una serie di condizioni ereditarie nelle quali le ghiandole surrenali producono un eccesso di aldosterone. L’aldosterone è un ormone che aiuta a controllare la quantità di sale che viene trattenuta dai reni. Quando l’aldosterone è in eccesso, i reni trattengono una maggior quantità di sale, provocando l’aumento dei fluidi corporei e l’innalzamento della pressione sanguigna (ipertensione).
Descrizione clinica dettagliata
L’eccessiva secrezione di aldosterone comporta un aumento nella secrezione degli ioni idrogeno e degli ioni potassio e nel riassorbimento del sodio. I segni clinici principali sono: ipertensione (aumento della pressione sanguigna); alcalosi metabolica; ipokaliemia, che può causare fatica, mal di testa, debolezza muscolare, crampi e palpitazioni; poliuria e polidipsia, che sono manifestazioni tipiche del diabete insipido nefrogenico indotto dall’ipokaliemia; alterata secrezione di insulina e leptina; fibrosi cardiovascolare (direttamente correlata alla secrezione dell’aldosterone).
L’ipertensione può comparire a qualsiasi età, qualche volta persino nell’infanzia. Se non trattata, l’ipertensione aumenta il rischio di attacchi cardiaci, ictus, insufficienza renale, e patologia retinica e neurologica. Sulla base delle differenze nelle caratteristiche cliniche e nelle cause genetiche, l’iperaldosteronismo familiare viene categorizzato in quattro tipi principali:
- Iperaldosteronismo familiare tipo I (HALD1): questa forma è anche nota col nome di aldosteronismo glucocorticoido-sensibile (in inglese glucocorticoid-remediable aldosteronism – GRA), poiché può essere trattato con la somministrazione di glucocorticoidi. Nell’iperaldosteronismo familiare tipo I, l’ipertensione varia da lieve a severa e compare generalmente in un periodo che va dall’infanzia alla prima età adulta.
- Iperaldosteronismo familiare tipo II (HALD2): in questa forma di iperaldosteronismo, la somministrazione di glucocorticoidi non migliora il quadro clinico. L’ipertensione tende a comparire nella prima o media età adulta.
- Iperaldosteronismo familiare tipo III (HALD3): in molti pazienti affetti da HALD3 si assiste ad un aumento del volume delle ghiandole surrenali. L’ipertensione si manifesta già a partire dall’infanzia ed è raramente trattabile. In questa forma di iperaldosteronismo, l’ipertensione conduce a danno renale e cardiaco precoce.
- Iperaldosteronismo familiare tipo IV (HALD4): anche in HALD4, come in HALD3, l’ipertensione compare sia dall’infanzia (prima dei 10 anni di età). In HALD4, tuttavia, non si assiste all’aumento di massa surrenalica al momento dell’esordio clinico.
Prevalenza
La prevalenza dell’iperaldosteronismo familiare non è nota. L’iperaldosteronismo familiare tipo II sembra essere la forma più comune. Nel complesso, l’iperaldosteronismo familiare di origine genetica rappresenta soltanto il 10% di tutti i casi di iperaldosteroinismo, poiché questa condizione nella maggior parte dei casi non è di origine genetica.
Genetica molecolare
L’iperaldosteronismo familiare è ereditato con modalità autosomica dominante.
Le quattro forme di iperaldosteronismo familiare descritte sopra sono causate da mutazioni genetiche in geni noti (HALD1, HALD3, HALD4) e ancora ignoti (HALD2):
- HALD1 (o iperaldosteronismo glucocorticoido-sensibile): HALD1 è causato dalla presenza del gene chimerico CYP11B1/CYP11B2, che a sua volta è causato dalla fusione genica del tipo anti-Lepore.
Il gene CYP11B1 codifica per un enzima chiamato 11-beta-idrosilasi, che contribuisce alla produzione di corticosterone e cortisolo. Il gene CYP11B2 codifica invece per l’aldosterone-sintasi, che sostiene la produzione di aldosterone. Quando questi due geni vengono a trovarsi fusi insieme, si ha una produzione eccessiva di aldosterone. - HALD2: il gene associato a questa forma è CLCN2 che codifica per un canale ionico voltaggio-dipendente per il cloro e che ha un’elevata espressione nella zola glomerulare della ghiandola surrenale.
- HALD3: questa forma di iperaldosteronismo è causato da mutazioni del gene KCNJ5. KCNJ5 codifica per un canale del potassio. Le mutazioni in questo gene portano alla sintesi di canali al potassio meno selettivi, che consentono il passaggio non solo di potassio, ma anche di altri ioni. Il flusso ionico anormale porta all’aumento della produzione di aldosterone.
- HALD4: questa forma di iperaldosteronismo è causata da mutazioni nel gene CACNA1H.
Diagnosi differenziale
È estremamente importante saper distinguere fra iperaldosteronismo primario e secondario (ad esempio causato da un adenoma che produce aldosterone o indotto dalla somministrazione di alcuni farmaci specifici). La diagnosi genetica differenziale, invece, include altre patologie di origine genetica, come ad esempio:
- Iperplasia surrenale congenita, dovuta a deficit di 11-beta-idrosilasi (mutazioni nel gene CYP11B1). La diagnosi di iperplasia surrenale congenita può essere presa in considerazione in pazienti che mostrino caratteristiche di iperandrogenismo e ipertensione del tipo da eccesso di mineralcorticoide.
- Resistenza ai glucocorticoidi (mutazioni del gene NR3C1), che è caratterizzata da ipoglicemia, ipertensione e alcalosi metabolica. Una mutazione in particolare, la Ser810Leu (S810L), che comporta un aumento di funzionalità della proteina (gain-of-function mutation), risulta in ipertensione con esordio precoce negli uomini e ipertensione gestazionale nelle donne. Questi pazienti rispondono bene alla somministrazione di amiloride. Eccesso apparente di mineralcorticoide (mutazioni nel gene HSD11B2), che è una forma di ipertensione con bassa renina associata ad alcalosi metabolica, ipernatremia e ipocaliemia, ma ridotto aldosterone.
- Sindrome di Liddle (mutazioni nel gene SCNN1B o nel gene SCNN1G), nella quale i pazienti possono presentare ipertensione e ipocaliemia precoce.
- Iperaldosteronismo primario, epilessia, e anomalie neurologiche (mutazioni nel gene CACNA1D), questa condizione è caratterizzata da ipertensione, ipokaliemia e altri segni clinici come crisi epilettiche generalizzate, paresi cerebrale, spasticità, ritardo mentale e ritardo di sviluppo.
Iter diagnostico raccomandato
Data l’eterogeneità genetica, è altamente raccomandato procedere all’esecuzione di un pannello multigene di next generation sequencing basato sul sequenziamento dell’esoma o del genoma intero, che consenta di analizzare in parallello non solo i geni dell’iperaldosteronismo familiare, ma anche i geni della diagnosi differenziale.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
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