Infertilità: cause genetiche

Infertilità primaria: sempre secondo l’OMS, l’infertilità primaria colpirebbe le donne che hanno abaorti spontanei o la cui gravidanza termina in un bambino nato morto, senza aver mai avuto un bambino sano. Le cause precise possono essere trovate, a volte tardi nel processo diagnostico, anche per l’infertilità primaria (le traslocazioni bilanciate, ad esempio, possono portare a più aborti consecutivi per molto tempo prima di avere un bambino).

L’infertilità secondaria, sempre secondo l’OMS, può essere definita nelle donne che subiscono aborti spontanei o incapacità di rimanere incinta dopo aver già avuto un bambino.

Discutiamo di seguito le principali cause non genetiche di infertilità:

A) Difetti delle tube: le tube di Falloppio sono bloccate o danneggiate. Ciò può ostacolare la progressione dello sperma nell’oocita o, al contrario, la discesa dell’oocita. Il danno alle tube è spesso causato da infezioni sessuali trascurate (ad es. Clamydia).

B) Infertilità endocrina ovulatoria: le ovaie non producono oociti a causa di deficit ormonali.

C) Endometriosi: si definisce così, la crescita ectopica e il funzionamento di tessuto simile all’endometrio (il tessuto che copre l’interno dell’utero) in regioni anatomiche diverse dall’utero. Ciò può provocare dolore e infertilità in quanto può causare aderenze alle ovaie e alle tube di Falloppio.

D) Riserva ovarica ridotta (DOR): le ovaie contengono solo pochi oociti. La ridotta riserva ovarica può essere congenita o acquisita, anche a causa di procedure mediche o chirurgiche, sebbene sia un processo del tutto normale nell’invecchiamento femminile. DOR è talvolta chiamato POR (Poor Ovarian Reserve).

E) Cause multiple.

Di seguito discuteremo le cause non genetiche più frequenti di infertilità maschile:

A) Varicocele: è la dilatazione varicosa delle vene del plesso pampiniforme all’interno dello scroto. Porta all’aumento della temperatura dello scroto. Poiché la spermatogenesi è estremamente sensibile alla temperatura, l’aumento anche di un solo grado può portare a una perdita significativa della produzione di sperma. Sfortunatamente, il varicocele può essere ricorrente e ricomparire anche dopo la riparazione chirurgica. Tuttavia, poiché il varicocele contribuisce in modo significativo alla patologia riproduttiva maschile, la correzione del varicocele è un’opzione importante, essendo più conveniente sia dell’inseminazione intrauterina che della fecondazione in vitro.

B) Criptorchidismo (testicolo ritenuto): è definito come la discesa mancante o incompleta di uno o entrambi i testicoli nello scroto. Il criptorchidismo è una condizione congenita, spesso riscontrata in pazienti maschi affetti da sindromi genetiche, ed è solitamente associata alla sterilità maschile.

C) Infezioni: le infezioni croniche possono portare alla chiusura parziale o totale del dotto deferente, che collega l’epididimo (un piccolo serbatoio dove vengono raccolti gli spermatozoi) all’uretra. Se i vasi deferenti si chiudono, gli spermatozoi non possono raggiungere il pene e non possono essere eiaculati. Una causa frequente di assenza congenita dei vasi deferenti è in realtà genetica (vedi sotto).

D) Deficit ormonali: poiché la produzione di sperma è regolata dagli ormoni, alcuni deficit ormonali (ipogonadismo) possono portare a infertilità o sterilità maschile. Anche l’abuso di testosterone come agente dopante causa infertilità, poiché sopprime la produzione naturale di testosterone. Per i maschi ipogonadici che assumono testosterone esogeno (assunto dall’esterno), la terapia può iniziare con la cessazione del testosterone esogeno e la somministrazione di gonadotropina corionica umana e di un ormone follicolo-stimolante (FSH) orale.

E) Fattori immunologici: gli spermatozoi vengono attaccati da autoanticorpi maschili o da anticorpi femminili.

F) Chirurgia e diabete: alcuni interventi di chirurgia urologica e l’impotenza neurogena dovuta al diabete possono portare all’eiaculazione retrograda.

Le cause genetiche dell’infertilità possono essere cromosomiche o geniche. Traslocazioni bilanciate, per esempio, e altri riarrangiamenti cromosomici possono causare infertilità primaria o secondaria sia nelle femmine che nei maschi. Le cause geniche, che sono in realtà più rare di quelle cromosomiche, sono coerenti con le mutazioni puntiformi nei geni coinvolti nella produzione di oociti (uova) e/o nel loro contenuto genetico.

Most frequent genetic causes to be considered in infertile females include the following: Turner syndrome (entire or mosaic monosomy X, which is usually associated with streak gonads), congenital adrenal hyperplasia (CAH, due to by 21-hydroxylase deficiency caused by CYP21A2 gene mutations, or, more rarely, due to 11-beta-hydroxylase deficiency caused by CYP11B1 gene mutations, or 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 deficiency caused by HSD3B2 gene mutations), renal cysts and diabetes syndrome (HNF1B mutations), Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome (congenital absence or hypoplasia of the vagina and the uterus, which affects approximately 1 in 5,000 newborn girls, no gene known so far), mullerian duct aplasia, unilateral renal aplasia, and cervicothoracic somite dysplasia (MURCS, also known as Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome type II, no gene known so far), androgen insensitivity (cause by AR gene mutations), gondal dysgenesis (females with a 46,XY karyotype who may have a SRY gene mutation or simply streak gonads of unknown origin), premature ovarian failure (POF, caused by mutation in one of several different genes) and hypogonadotrophic hypogonadism, which may be caused by mutations in one of several different genes as well.

Le cause genetiche più frequenti da considerare nelle donne infertili includono: sindrome di Turner (monosomia X intera o a mosaico, che di solito è associata a disgenesia gonadale), iperplasia surrenalica congenita (CAH, dovuta a deficit di 21-idrossilasi causato da mutazioni del gene CYP21A2, o, più raramente, a causa di deficit di 11-beta-idrossilasi causato da mutazioni nel gene CYP11B1, o deficit di 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 causato da mutazioni nel gene HSD3B2), sindrome da cisti renali e diabete (mutazioni in HNF1B), sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (assenza o ipoplasia congenita della vagina e dell’utero, che colpisce circa 1 neonata su 5.000, nessun gene finora noto), sindrome da aplasia dei dotti mülleriani-displasia renale-anomalie dei somiti cervicali (MURCS, noto anche come la sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser di tipo II, nessun gene noto finora), insensibilità agli androgeni (causata da mutazioni del gene AR), disgenesia gonadale (femmine con cariotipo 46, XY che possono avere una mutazione del gene SRY o semplicemente disgenesia gonadale di origine sconosciuta), insufficienza ovarica prematura (POF, causata dalla mutazione in uno dei numerosi geni associati) e ipogonadismo ipogonadotropo, che può essere anch’esso causato da mutazioni in numerosi geni diversi.

Quindi, includendo le malattie sopracitate, un pannello multigenico per cercare cause geniche dell’infertilità femminile può ragionevolmente includere i seguenti geni:AR, BMP15, BNC1, C11orf80, CYP21A2, DHEAST, DIAPH2, ERCC6, FANCM, FANCL, FIGLA, FMR1, FOXL2, FSHR, GDF9, HFM1, HSF2BP, LHB, LHCGR, MCMDC1, MCM8, MEI1, MSH4, MSH5, NOBOX, NR5A1, POF1B, PSMC3IP, REC114, SHBG, SPAG17, SRD5A1, SRD5A2, STAG3, STX2, SYCE1, TUBB8, WEE2, XRCC2.

L’ipogonadismo ipogonadotropo può non essere considerato al primo posto per lo screening genetico, poiché tale condizione è più facilmente identificata dai dosaggi ormonali. Tuttavia, attualmente, la serie di geni inclusi nella patogenesi dell’ipogonadismo ipogonadotropo include i seguenti:ANOS1, CHD7, DUSP6, FEZF1, FGF17, FGF8, FGFR1, FLRT3, FMR1, FSHB, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, IL17RD, KISS1, KISS1R, LHB, NDNF, NELF, PROK2, PROKR2, SEMA3A, SPRY4, TAC3, TACR3, WDR11.

Anche per i maschi, le cause genetiche dell’infertilità possono essere cromosomiche o geniche. Traslocazioni bilanciate, per esempio, e altri riarrangiamenti cromosomici possono causare infertilità primaria o secondaria nei maschi (così come nelle femmine, come detto sopra). Le cause geniche, che sono in realtà più rare delle cause cromosomiche, sono dovute a mutazioni puntiformi nei geni coinvolti nella produzione di spermatozoi e/o del loro contenuto genetico.

Le cause genetiche più frequenti di infertilità maschile includono: assenza congenita (bilaterale) dei vasi deferenti (CBAVD o CAVD, che è causata in uomini altrimenti asintomatici da due mutazioni nel gene della fibrosi cistica: una mutazione grave o lieve più l’allele 5T) , sindrome di Klinefelter (intero o mosaico, con cariotipo 47, XXY), microdelezioni del cromosoma Y che coinvolgono le regioni AZF, cromosoma Y isodicentrico, inversioni del cromosoma Y (che possono essere associate sia a fertilità normale che ridotta), maschi con cariotipo 46, XX (che nasconde traslocazioni o mosaicismi che coinvolgono porzioni del cromosoma Y), discinesia ciliare primaria e, di nuovo, ipogonadismo ipogonadotropo.

In pratica, un pannello per lo screening delle cause geniche di infertilità maschile può essere composto dai seguenti geni, che includono anche le cause di arresto meiotico: AR, AZF, CATSPER1, CFTR, DEFB126, DEFB128, DNAH17, MAATS1, FSHR, LHCGR, MSH4, MSH5, SYCP2, TTC29, XRCC2.

Come detto per le cause genetiche di infertilità femminile, lo screening per l‘ipogonadismo ipogonadotropo potrebbe non essere preso in considerazione all’inizio, poiché gli squilibri ormonali sono facilmente rilevabili dagli esami del sangue. Quando vengono rilevati segni di ipogonadismo ipogonadotropo durante le analisi del sangue, è altamente raccomandato un pannello multigenico per l’ipogonadismo ipogonadotropo.

Poiché le cause genetiche dell’infertilità femminile e maschile sono più comunemente cromosomiche (solo le traslocazioni bilanciate hanno una frequenza globale di 1 persona su 1.000), l’approccio standard nei test genetici delle coppie infertili è solitamente limitato all’analisi del cariotipo. L’analisi del cariotipo garantisce un buon tasso di identificazione a un costo molto ragionevole. Tuttavia, quando il cariotipo è normale, può essere raccomandato uno screening genetico più profondo, tenendo in considerazione che alcune delle cause geniche di infertilità sopra menzionate possono essere totalmente asintomatiche ad eccezione dell’infertilità. Le cause geniche possono essere testate mediante sequenziamento di nuova generazione. Ad esempio, i nostri pannelli possono essere eseguiti su base del sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma. Per vedere i nostri pannelli aggiornati per l’infertilità femminile e maschile, consultate il nostro elenco di pannelli qui.

Quindi, in che misura il sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma sono utili per cercare le cause genetiche di infertilità maschile e femminile?

L’analisi del cariotipo garantisce l’identificazione delle cause più comuni di infertilità genetica, che sono i riarrangiamenti cromosomici. Quindi, l’analisi del cariotipo (insieme al test di CFTR nei maschi azoospermici) può essere considerata un approccio valido e, nella maggior parte dei casi, sufficiente. Inoltre, dobbiamo dire che diverse procedure ART (inclusa la donazione di spermatozoi e oociti) possono superare con successo diversi casi di infertilità di coppia, indipendentemente dalla causa sottostante.

Quindi, perché un medico dovrebbe considerare di eseguire il sequenziamento dell’intero esoma o dell’intero genoma (o il test di pannelli multigenici) in coppie infertili con un cariotipo normale?

In realtà, il sequenziamento dell’intero esoma o il sequenziamento dell’intero genoma possono venire aiutare le coppie infertili principalmente per un paio di motivi (e forse anche un altro in più):

1. svelare possibili, rare delle cause di sterilità (impossibilità permanente di concepire), che possono guidare definitivamente alla migliore procedura ART o suggerire scelte di coppia a lungo termine.
2. permettere il trattamento di malattie genetiche silenti o paucisintomatiche che, a parte l’infertilità, possono essere sottodiagnosticate. Ad esempio, i pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo possono trarre vantaggio dalla terapia ormonale sostitutiva. L’ipogonadismo ipogonadotropo può essere diagnosticato sulla base di dosaggi ormonali e richiede la conferma genetica con il sequenziamento di pannelli multigenici o dell’intero esoma.
3. svelare lo stato di portatore sano di alcune malattie genetiche. Il rischio riproduttivo generale (ovvero il rischio di avere un bambino affetto da una malattia o sindrome congenita alla nascita) è di circa il 3%. A causa della moltitudine di malattie rare e del significato clinico in gran parte sconosciuto della maggior parte delle varianti genetiche, il rischio riproduttivo generale non può essere ridotto in modo significativo dagli screening genetici preconcezionali. Tuttavia, poiché il sequenziamento dell’intero esoma/genoma può identificare lo stato di portatore sano per alcune malattie genetiche, mentre il rischio riproduttivo generale non può mai essere portato a zero, il rischio riproduttivo specifico per quelle condizioni isolate può essere calcolato con precisione e possono essere pianificati test prenatali.