Il paradigma mutazione-malattia genetica: un quadro ammaliante senza una cornice

Sapevi che un individuo può avere la mutazione, ma non la corrispondente malattia? La penetranza è la percentuale di individui che hanno la mutazione e mostrano il fenotipo patologico sul numero totale di individui che portano la mutazione. Ci sono malattie con una penetranza del 100% come la displasia tanatofora e la malattia di Huntington, ma più spesso la penetranza è incompleta (come diverse forme di immunodeficienze primarie, cardiomiopatie ipertrofiche o ritardi mentali).

A seconda del grado di penetranza, la relazione tra mutazioni e malattia può essere considerata anche come una forma di suscettibilità. Per esempio, i geni associati ala suscettibilità per tumore ereditario del seno possono essere classificati in geni ad alta penetranza (che includono BRCA1 e BRCA2, che rappresentano il 20%-25% dei casi di tumore ereditario del seno e delle ovaie), geni a penetranza moderata (CHEK2, ATM) e geni a bassa penetranza (RAD51C, RAD51D).

In casi di penetranza moto bassa, può anche essere difficile distinguere tra fattori genetici e fattori ambientali.

La penetranza si può riferire anche al singolo tipo di mutazione e può essere associata all’età o essere dipendente dal sesso del paziente (come la cardiomiopatia dilatativa causato da mutazioni troncanti nel gene TTN).

La penetranza spiega perché alcune malattie genetiche sono occasionalmente ereditate da genitori sani, e perché individui sani possono essere portatori di varianti potenzialmente patogene senza mostrare segni della malattia.

Quando si osserva una mutazione a ridotta penetranza in un contesto di effetti deleteri sul prodotto di un gene dovute a mutazioni con perdita di funzione del gene, ci imbattiamo nel concetto di allele ipomorfo, che causa solo una parziale perdita della funzione. In questo caso il fenotipo patologico è espresso, o più severamente espresso, solo se l’allele ipomorfo è in trans con un allele che causa un profondo effetto di perdita di funzione.

La sindrome trombocitopenia-aplasia del radio è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene RBM8A. Due polimorfismi a bassa frequenza nella regione 5′-UTR riducono l’attività del promotore di RBM8A con un meccanismo ipomorfo, così che solo in combinazione con una mutazione loss-of-function più grave, come una delezione ricorrente di 200kb, questi due polimorfismi possono causare la malattia.

Qualche volta una mutazione in un gene non è sufficiente, perché un’altra mutazione in un altro gene, associato a livello biochimico con il primo gene, è necessaria per causare la malattia. L’eredità digenica è osservata, per esempio, in alcune forme della sindrome di Usher, della retinite pigmentosa o nella iperbilirubinemia di tipo Rotor, nella quale sono necessarie due mutazione omozigoti simultanee nei geni SLCO1B3 e SLCO1B1.

Tutti questi fattori mostrano chiaramente che il motto “le mutazioni delle malattia genetiche sono sempre rare” è fuorviante. Molte mutazioni possono avere una frequenza più alta di quello che si potrebbe pensare osservando soltanto la frequenza della malattia.

Inoltre, sappiamo bene che molti tratti umani dipendono da un modello poligenico, nel quale il “peso” di ciascun gene può solo essere approssimato, in gradi diversi, mediante modelli matematici statistici complessi. In questi casi, le leggi di Mendel funzionano ancora, ma in un modo più articolato, in quanto l’effetto di un gene coinvolto nell’espressione di un tratto è influenzato dall’interazione degli effetti di tutti gli altri geni coinvolti.

Molte malattie possono complicare la diagnosi a causa del loro quadro clinico variabile, specialmente quando il genetista ha soltanto una manciata di varianti con significato in certo! L’espressività è il grado con il quale un fenotipo patologico è espresso da un individuo che porta la mutazione. Individui differenti con la stessa mutazione per la stessa malattia possono mostrare piccole o grandi differenze nella varietà e gravità dei segni clinici (come nella sindrome di Van der Woude o nella neurofibromatosi). Questo è un altro fattore continuamente osservato nella pratica clinica, e qualche volta può essere così significativo da portare a una sottostima della diagnosi della malattia.

In altri casi possiamo anche osservare un aggravemento, o un abbassamento dell’età di esordio, di una malattia genetica in generazioni successive. Questo fenomeno è detto anticipazione ed è stato dimostrato, per esempio, nella malattia di Huntington (più comune con una trasmissione paterna della malattia) o nella distrofia miotonica da mutazioni nel gene DMPK (più comune con una trasmissione materna della malattia).

Una variante somatica è un cambio nucleotidico nel DNA che avviene in qualsiasi cellula dell’organismo umano tranne che nelle cellule della linea germinale. Possono essere importanti se avvengono nei primissimi stadi dello sviluppo dello zigote, e se sono a carico di una cellula progenitrice di una frazione significativa dell’organismo. Per esempio, la sindrome di McCune-Albright (una malattia che colpisce la pelle, lo scheletro e il sistema endocrino) è causata da mutazioni somatiche attivanti nel gene GNAS nei primi stadi post-zigotici. Tutti i pazienti con questa malattia sono un mosaico, nei tessuti colpiti, di linee cellulari che portano la mutazione e linee cellulari wild-type, e si pensa che la presenza di questi tipi di mutazione in tutte le cellule dell’organismo sarebbe letale per l’embrione in sviluppo. Infatti, una tramissione familiare della malattia non è mai stata davvero osservata.

In questi casi, l’identificazione corretta di una mutazione somatica dipende dal livello di mosaicismo nel tessuto da cui viene estratto il DNA e dall’attenta calibrazione della sensibilità della tecnica di sequenziamento. Inoltre, le utazioni somatiche hanno un ruolo di primo piano nella patogenesi del cancro, e la comprensione di come le varianti germinali e quele somatiche contribuiscono alla formazione del tumore è di fondamentale importanza nell’oncologia.

L’imprinting è un fenomeno epigenetico che correla l’espressione di un gene a seconda del genitore dal quale il tratto di DNA di interesse è stato ereditato. Alcune malattie sono espresse solo quando la mutazione associata viene ereditata da solo uno dei due genitori. Per esempio, la sindrome di Beckwith–Wiedemann è una malattia dello sviluppo che si manifesta solo quando il paziente eredita la mutazione dalla madre. La mutazione materna è generalmente una metilazione anormale di uno dei due centri di imprinting nella regione cromosomica 11p15, o una mutazione in eterozigosi nel gene CDKN1C. Ma la perdita dell’attività dell’allele materno si può avere anche per una disomia uniparentale paterna.

E alla fine della nostra corsa attraverso il labirinto delle “complicazioni” delle eredità mendeliane, non possiamo dimenticare i fattori ambientali, che lavorano sempre “dietro le quinte”, e che possono influenzare i processi biochimici di un organismo all’interno dei quali un certo gene svolge la sua funzione. La tela tessuta dai fattori ambientali e il modello poligenico, per esempio, non può essere ignorata nelle frontiere più nuove dei più complessi studi odierni sul neursviluppo, come le malattie neuropsichiatriche (es.: ADHD e autismo).

Ora possiamo comprendere che il paradigma mutazione-malattia genetica non è semplice come appare. “Abbiamo la mutazione, abbiamo la diagnosi” può a volte suonare come una formula magica molto attraente ma vuota, se non teniamo conto dell’insieme di tutti questi eventi biologici che devono essere definiti il più precisamente possibile.