Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Prima di tutto una classificazione
Dato il grado elevato di informazioni sovrapposte e in parte contradditorie sulla genetica della glomerulonefrite membranoproliferativa (membranoproliferative glomerulonephritis – MPGN), si rende prima di tutto necessario fare un po’ di chiarezza, sia sui geni coinvolti nella patogenesi di queste patologie che sulla classificazione e sulla nomenclatura della patologia.
Classificazione della MPGN
La glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 1 (MPGN type I o MPGNI) è caratterizzata dall’apparenza a doppio contorno della parete dei capillari dovuta all’interposizione delle cellule mesangiali, con depositi subendoteliali non argirofili dall’aspetto granulare alla microsopia elettronica.
La MPGN tipo II (MPGNII), anche nota come malattia da depositi densi (dense deposit disease – DDD) è causa di disfunzione renale che, in circa la metà dei casi, tende a progredire fino all’insufficienza renale terminale (End-stage Renal Disease – ESRD) entro dieci anni dalla diagnosi.
La MPGN tipo III (MPGNIII)Â rappresenta un terzo sottotipo nel quale sono visibili non solo i depositi subendoteliali, ma anche depositi subepiteliali e intramembranosi associati alla replicazione della lamina densa e alla frequente rottura dell’intera membrana basale.
La MPGN tipo I e la MPGN tipo III sono varianti della patologia da immunocomplessi. Per contro, la MPGN tipo II non presenta alcuna associazione nota con gli immunocomplessi.
La genetica della MPGN
Solo la MPGN tipo II è stata associata a mutazioni genetiche: varianti patogene sono state identifcate nei geni CFH, CFHR5, C3 e LMNA. È interessante notare come questa malattia raramente segua un modello di ereditarietà mendeliana pura. Il sequenziamento della regione codificante e dei confini esone/introne dovrebbe essere sufficiente a identificare mutazioni-malattia, poiché nessuna grande delezione/duplicazione sembra essere stata fin qui riportata in questi geni. Le mutazioni dei geni C3 e LMNA sono state in realtà identificate in due famiglie soltanto.
Sindrome emolitico uremica atipica
Le mutazioni del gene CFH possono causare anche la patologia allelica denominata sindrome emolitico uremica atipica (atypical hemolytic uremic syndrome – aHUS), che è caratterizzata da anemia emolitica, trombocitopenia e insufficienza renale. La microangiopatia trombotica della aHUS danneggia le cellule endoteliali e causa il distacco della membrana basale. La aHUS viene considerata di origine genetica quando due o più membri della famiglia sono affetti o quando venga identificata una mutazione-malattia in uno dei geni associati alla patologia, ossia: CFH (le cui mutazioni causano il 30% circa dei casi di aHUS), CD46 (12% dei casi), CFI (5-10% dei casi), C3, CFB, THBD, DGKE, CFHR3, CFHR1 e CFHR4 (le delezioni che comprendono i geni CFHR1 e CFHR3 o CFHR1 e CFHR4 causano il 5-15% dei casi di aHUS).
Porpora trombotica trombocitopenica
La porpora trombotica trombocitopenica (thrombotic thrombocytopenic purpura – TTP) viene considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della sindrome emolitico uremica. La aHUS e la TTP condividono infatti alcune lesioni patologiche come la microangiopatia trombotica, ma hanno manifestazioni cliniche diverse. La TTP si manifesta soprattutto con sintomi a carico del sistema nervoso centrale, anche se l’insufficienza renale è stata comunque riportata. La TTP è causata da mutazioni nel gene ADAMTS13 ed è trasmessa con modalità autosomica recessiva. Alcuni casi di pazienti con mutazioni sia nel gene ADAMTS13 che nel gene CFH sono stati descritti.
Deficit della lecitina colesterolo aciltransferasi
Per quanto riguarda la diagnosi differenziale della MPGN tipo II, in un paziente con deficit di lecitina colesterolo aciltransferasi (lecithin cholesterol acyltransferase deficiency – LCAT deficiency) sono state identificate lesioni istologiche glomerulari e un pattern di immunofluorescenza glomerulare tipico della DDD/MPGN tipo II. Il deficit di lecitina colesterolo aciltransferasi viene trasmesso con modalità autosomica recessiva ed è caratterizzato da opacità corneali, anemia normocromica normocitica e disfunzione renale che può progredire fino all’insufficienza renale terminale. Il deficit di lecitina colesterolo aciltransferasi è dovuto a mutazioni del gene LCAT.
Percorso diagnostico raccomandato
Per la diagnosi genetica delle condizioni cliniche su menzionate Breda Genetics raccomanda l’analisi del seguente pannello basato, in parallelo o seguito dall’analisi MLPA di geni selezionati:
Bibliografia
C3 Glomerulopathy. MartÃn B, Smith RJH. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2007 Jul 20 [updated 2018 Apr 5]. PMID: 20301598
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Thrombotic thrombocytopenic purpura. Knöbl P. Memo. 2018;11(3):220-226. PMID: 30220931
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OMIM:Â 235400
