Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sintesi
La galattosemia comprende un gruppo di malattie metaboliche rare dovute all’incapacità da parte dell’organismo di metabolizzare il galattosio, un carboidrato contenuto nel latte e nei suoi derivati, che di conseguenza si accumula nel sangue. Si tratta di un difetto genetico congenito, trasmesso in modo autosomico recessivo, che se non trattato può essere responsabile di quadri fenotipici molto gravi che possono culminare con la morte. I bambini affetti da galattosemia possono presentare i sintomi fin dalla nascita, in particolare tra i più frequenti troviamo insufficienza epatica e renale, letargia e ritardo della crescita, cataratta, difetti della coagulazione e deficit cognitivi. Esistono diverse forme di galattosemia, che si distinguono per gravità e presentazione fenotipica. La diagnosi è suggerita clinicamente e da test metabolici e confermata con il sequenziamento del DNA. Spesso, viene identificata attraverso lo screening metabolico neonatale. Non esiste una cura definitiva per questa patologia, ma l’eliminazione del galattosio dalla dieta impedisce la tossicità acuta e può impedire la progressione di alcuni sintomi.
Descrizione clinica dettagliata
Ad oggi sono state descritte 4 diverse forme di galattosemia, ciascuna delle quali colpisce un enzima coinvolto in uno step diverso del metabolismo del galattosio.
La galattosemia di tipo I (anche nota come galattosemia classica) è la forma più comune e generalmente più severa di questa patologia. È caratterizzata dall’esordio neonatale di sintomi quali scarsa crescita, disfunzione epatica che può provocare ittero e epatosplenomegalia, ipoglicemia, ipotonia, sepsi e cataratta. La quasi totalità delle femmine con questa forma di galattosemia sviluppa nell’adolescenza insufficienza ovarica precoce. Complicazioni a lungo termine, che possono sopraggiungere soprattutto nel caso di una diagnosi tardiva, comprendono deficit intellettivi, disprassia verbale e funzioni motorie alterate.
Nella galattosemia di tipo I esistono delle chiare correlazioni genotipo-fenotipo, tanto che possono essere distinte la forma classica, la variante clinica e quella biochimica. La differenza tra queste forme è strettamente legata all’attività residua dell’enzima: nella forma classica l’attività enzimatica residua è inferiore all’1%, nella variante clinica si ha un’attività residua tra 1 e 10%, nella variante biochimica l’enzima GALT mantiene un’attività residua superiore al 15% (in media del 25%). In genere, maggiore è l’attività residua, più lieve sarà il fenotipo associato. Una delle forme biochimiche è la galattosemia di Duarte, in cui i pazienti sono generalmente sani, ma hanno livelli ematici di galattosio aumentati e alterazioni biochimiche.
La galattosemia di tipo II (nota come deficit di galattochinasi) si manifesta clinicamente sotto forma di cataratta ad esordio precoce e livelli aumentati di galattosio nel sangue, in assenza degli altri segni tipici.
La galattosemia di tipo III (nota come galattosemia da deficit di epimerasi) può essere suddivisa in generalizzata, intermedia o periferica. La forma generalizzata ha una presentazione simile alla galattosemia classica, con ipotonia, disfunzione epatica, scarsa crescita e effetti a lungo termine come ritardo dello sviluppo, sordità e anomalie scheletriche. Nella forma periferica, si ha un deficit della funzionalità enzimatica solo a livello dei globuli rossi e dei globuli bianchi circolanti e per questo è di solito la manifestazione clinica più lieve. Infatti i neonati sono di solito asintomatici e la diagnosi avviene solo in seguito a test biochimico che evidenzia la presenza di galattosemia.
La galattosemia di tipo IV è stata scoperta solo recentemente e ha una presentazione clinica simile alla galattosemia di tipo II, con cataratta infantile bilaterale e assenza di problemi gastrointestinali, epatici e del neurosviluppo.
Nella maggior parte dei casi, la galattosemia viene identificata attraverso lo screening neonatale per alcune malattie metaboliche. Il sospetto viene posto su base clinica e dal punto di vista biochimico, uno dei test maggiormente utilizzati per la diagnosi è il test di Beulter. Tuttavia questo test non è indicativo in alcuni tipi di galattosemia come il tipo II. Per questo la diagnosi viene sempre confermata su base molecolare, cercando il difetto genetico sottostante.
Prevalenza
La galattosemia classica (tipo I) è la forma più frequente ed ha una prevalenza di circa 1:16,000 a 1:50,000 nati vivi. Tuttavia la prevalenza è molto variabile, soprattutto sulla base della provenienza etnica (per esempio nei nomadi Irlandesi è di circa 1:480). La galattosemia di tipo II è molto più rara, con una prevalenza che varia tra 1:50,000 a 1:2,200,000, così come quella di tipo III, che ha una prevalenza di circa 1:70000 nei bambini americani di origine europea. La prevalenza della galattosemia IV, a causa della recente scoperta e del basso numero di casi riportati, non è nota.
Genetica molecolare
La galattosemia è sempre trasmessa in modo autosomico recessivo. Dal punto di vista molecolare, la galattosemia di tipo I è dovuta a mutazioni loss-of-function nel gene GALT; la galattosemia di tipo II è dovuta a mutazioni nel gene GALK1; la galattosemia di tipo III è dovuta a mutazioni loss-of-function nel gene GALE e infine la galattosemia di tipo IV è dovuta a mutazioni nel gene GALM. Spesso possono essere identificate anche grandi delezioni/duplicazioni. Per esempio, tra le varianti di GALT frequenti nella popolazione degli ebrei Ashkenazi, c’è una delezione complessa di 5.2 Kb (Δ5.2Kb).
Una tra le varianti più frequenti del gene GALT nella popolazione di origine europea è la mutazione missenso c.563A>G (p.Gln188Arg), che se presente in omozigosi causa la galattosemia classica. Altre mutazioni frequenti associate al fenotipo della galattosemia classica sono la p.Lys285Asn e la p.Leu195Pro. Tra gli africani americani, quelli omozigoti per la variante c.404C>T (p.Ser135Leu) hanno una prognosi migliore e di solito manifestano la variante clinica della galattosemia. I pazienti con la variante di Duarte hanno una mutazione patogena classica, associata all’allele D2 in eterozigosi (in trans) o in omozigosi (in cis e in trans). L’allele D2 è costituito da 5 varianti in cis, delle quali quella che sembra influenzare maggiormente la funzionalità enzimatica è una delezione di 4bp nel 5’ UTR del gene GALT (c.-119_-116delGTCA). Le altri varianti sono c.940A>G (p.Asn314Asp), c.378-27G>C, c.508-24G>A e c.507+62G>A.
Diagnosi differenziale
Nella diagnosi differenziale rientrano innanzitutto tutte le cause di epatite neonatale, quali ad esempio infezioni, atresia biliare e malattie metaboliche epatiche. Tra queste troviamo l’intolleranza ereditaria al fruttosio (dovuta a mutazioni nel gene ALDOB), la colestasi intraepatica progressiva (dovuta a mutazioni nei geni ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2 e NR1H4), la sindrome di Alagille (causata da mutazioni nei geni JAG1 e NOTCH2), la tirosinemia di tipo I (gene FAH), il deficit di citrina (dovuto a mutazioni nel gene SLC25A13) e la malattia di Neimann-Pick di tipo C (geni NPC1 e NPC2).
Tra le altre malattie di origine genetica che rientrano nella diagnosi differenziale della galattosemia troviamo l’emocromatosi (gene HFE), la sindrome di Fanconi Bickel (mutazioni in SLC2A2) e il difetto di glicosilazione congenito 1T, dovuto a mutazioni nel gene PGM1, che può causare un lieve aumento di galattosio-1P nei globuli rossi.
Anche l’intolleranza al lattosio può dare un fenotipo neonatale parzialmente sovrapponibile a quello della galattosemia classica.
Iter diagnostico raccomandato
Sebbene la maggior parte dei casi di galattosemia venga identificato con lo screening neonatale, questo test può non essere attendibile in alcune forme di galattosemia. Per questo si raccomanda di procedere con l’analisi di un pannello di geni Next Generation Sequencing che includa tutti i geni associati a questa patologia. Breda Genetics offre l’analisi dei geni per la galattosemia tramite pannelli multi-gene basati sul sequenziamento di esoma (EXOME 60MB) o genoma completo (WHOLE GENOME). Inoltre, in caso di risultato negativo, è possibile procedere all’analisi di grandi delezioni/duplicazioni sui geni di interesse sia partendo dai dati di sequenziamento (CNV algoritmica), che attraverso metodiche apposite come l’MLPA e la qPCR.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Bibliografia
Delnoy B, Coelho AI, Rubio-Gozalbo ME. Current and Future Treatments for Classic Galactosemia. J Pers Med. 2021 Jan 28;11(2):75. doi: 10.3390/jpm11020075. PMID: 33525536
Banford S, McCorvie TJ, Pey AL, Timson DJ. Galactosemia: Towards Pharmacological Chaperones. J Pers Med. 2021 Feb 7;11(2):106. doi: 10.3390/jpm11020106. PMID: 33562227
OMIM Phenotypic series Galactosemia – PS230400
Banford S, Timson DJ. The structural and molecular biology of type IV galactosemia. Biochimie. 2021 Apr;183:13-17. doi: 10.1016/j.biochi.2020.11.001. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33181226
