Fibromialgia: el diagnóstico diferencial genético

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Blue transparent human with spinal cord seen from behind and an arm on the neckPruebas Breda Genetics de panel recomendadas para esta condición (EXOME PANEL):

Fibromialgia, diagnóstico diferencial genético (APOPT1, ACADVL, AMPD1, C12ORF62, CAV3, CLCN1, CNBP, COA3, COA5, COA6, COL1A1, COL5A1, COL5A2, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, CPT2, ENO3, FARS2, FASTKD2, FMR1, GAA, LDHA, LRPPRC, MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1 MTTS1, NOD2, PET100, PFKM, PGAM2, PGM1, PMP22, POLG, PYGM, SCO1, SCO2, SLC16A1, SPR, SURF1, TACO1, TNFRSF1A, TNXB)

Resumen

El síndrome de fibromialgia (o fibromialgia) es una enfermedad no paralizante, no deformante y no degenerativa, caracterizada por dolor crónico extendido y sensibilidad. Es una condición compleja considerada como un paradigma de dolor centralizado. La rigidez muscular, el dolor muscular esquelético difuso, la parestesia, los trastornos del sueño y la fatigabilidad (astenia) son las principales características clínicas de esta condición a veces aspecífica. En particular, el diagnóstico de fibromialgia no es unánimemente reconocido (o considerado de la misma manera) por todos los médicos. La causa exacta de la fibromialgia es desconocida. Se ha sugerido que puede estar relacionado con niveles reducidos de ciertos neurotransmisores (como la serotonina), la hormona del crecimiento (GH) y / o cambios en la forma en que el sistema nervioso central procesa mensajes de dolor transportados alrededor del cuerpo. A pesar de las sugerencias de que algunas personas pueden ser más propensas a desarrollar fibromialgia debido a la predisposición genética hereditaria, la fibromialgia no es un trastorno genético. Sin embargo, algunas enfermedades genéticas muestran superposición clínica con fibromialgia. Esta revisión se centrará en el diagnóstico diferencial genético de la fibromialgia, arrojando luz sobre las enfermedades raras que pueden inicialmente ser diagnosticadas erróneamente como fibromialgia, posiblemente retrasando el tratamiento adecuado y el seguimiento.

Descripción clínica detallada

La rigidez muscular, el dolor músculo-esquelético difuso (algias musculoesqueléticas), parestesia, trastornos del sueño y fatigabilidad son las principales características clínicas de la fibromialgia. Las personas con fibromialgia también pueden experimentar algunas manifestaciones cognitivas, tales como problemas de memoria y concentración (denominados colectivamente “fibro-fog”). Otros hallazgos clínicos pueden incluir dolores de cabeza, síndrome de intestino irritable (IBS), vejiga irritable, dismenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de piernas inquietas, dolor torácico no cardiaco, síndrome de ojo seco, síndrome de Raynaud o similar a Raynaud en manos y pies y taquicardia en Posición supina en reposo.

Alrededor del 30% de los pacientes con fibromialgia tienen algún tipo de manifestación psicológica. En algunos casos existe un diagnóstico psiquiátrico concomitante, que incluye no depresión grave, ansiedad, hipocondría o somatización.

Los trastornos del sueño suelen consistir en un sueño no reparador, un despertar perturbado por la mañana y / o un despertar frecuente durante la noche. Los trastornos del sueño pueden afectar significativamente la calidad de vida durante el día y deben tratarse como una prioridad en el tratamiento.

En muchos casos, la fibromialgia parece ser desencadenada por un evento físico o emocionalmente estresante, como una lesión o infección, dar a luz, tener una operación, la ruptura de una relación, la muerte de un ser querido.

Se han detectado niveles bajos del neurotransmisor serotonina en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con fibromialgia. Los niveles sanguíneos reducidos de la hormona del crecimiento también han sido reportados por algunos investigadores. Puesto que la hormona del crecimiento es crucial en el proceso de la reparación del músculo, se ha postulado que los niveles disminuidos de la hormona del crecimiento pueden explicar dolor del músculo después del ejercicio físico (prolongado) en pacientes del fibromyalgia.

Algunos pacientes pueden quejarse de artralgia (dolor en las articulaciones) y sensación de hinchazón de las articulaciones, aunque las articulaciones se encontrarán normales en el examen clínico.

En general, los síntomas de la fibromialgia pueden empeorar con el estrés, la ansiedad, el frío, la humedad o el ejercicio físico excesivo, mientras que los síntomas pueden mejorar durante la temporada cálida o los días festivos.

Hay un cierto solapamiento clínico entre la fibromialgia y el síndrome de fatiga crónica, aunque este último puede estar más frecuentemente asociado con signos de infección viral como fiebre baja, dolor de garganta y dolor de ganglio linfático axilar / cervical. Síndrome de fatiga crónica aparece de repente y los pacientes son a veces capaces de informar la fecha exacta de inicio.

Hay varias condiciones a menudo asociadas con fibromialgia. Generalmente, se trata de afecciones reumáticas (que afectan a las articulaciones, los músculos y los huesos), como la osteoartritis, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y el trastorno temporomandibular (DTM).

Diagnóstico de la fibromialgia puede ser difícil, ya que no hay una prueba específica para diagnosticar la condición. El de fibromialgia es típicamente un diagnóstico de exclusión, es decir, se hace cuando se han excluido otras condiciones similares basadas en exámenes clínicos, imágenes y / o pruebas bioquímicas / genéticas. Sin embargo, los criterios de “puntos blandos” todavía están en uso para ayudar al diagnóstico de fibromialgia: dolor intenso en tres a seis o dolor más leve en siete o más áreas diferentes del cuerpo (llamados “tender points“). Algunos pacientes pueden todavía ser clasificados como afectados con fibromialgia en ausencia de puntos sensibles detectables. En particular, el diagnóstico de la fibromialgia no es unánimemente reconocido (o igualmente considerado) por todos los médicos, lo que a veces conduce a problemas en la forense y los aspectos relacionados con la asignación.

Genética molecular

A pesar de la fibromialgia ha demostrado una clara agregación familiar es en algunos casos, y por lo tanto, se ha considerado tener algunos antecedentes genéticos, es claro que no es una enfermedad genética (es decir, no es una enfermedad monogénica). Se han realizado múltiples estudios de genes candidatos para encontrar asociación con grados variables de susceptibilidad a la enfermedad, con resultados controvertidos. Resumiendo el conocimiento actual, las variantes genéticas en ciertos genes podrían tener como máximo un papel parcial en dar susceptibilidad a la condición. Incluso si se han detectado niveles reducidos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo y se han encontrado niveles reducidos de hormona del crecimiento (GH) en la sangre, no se han detectado mutaciones causantes de estos hallazgos.

Diagnóstico diferencial

Las afecciones que comúnmente se descartan antes del diagnóstico de fibromialgia incluyen trastornos no genéticos tales como síndrome de fatiga crónica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, hipotiroidismo, polimialgia reumática y enfermedad de Lyme (borreliosis). Por lo tanto, las pruebas genéticas no se abordan rutinariamente en la evaluación clínica. Sin embargo, existen varias condiciones genéticas que muestran superposición clínica con fibromialgia y pueden inicialmente ser diagnosticadas erróneamente como síndrome de fibromialgia. Los ejemplos incluyen defectos en la síntesis de colágeno, en proteínas musculares, en canales iónicos y en varias enzimas diferentes. Por ejemplo, las miopatías metabólicas, que comprenden un grupo clínicamente y etiológicamente diverso de trastornos causados ​​por defectos en el metabolismo energético celular, incluyendo la descomposición de carbohidratos y ácidos grasos y la alteración del metabolismo mitocondrial, son un buen ejemplo, pero también algunos trastornos neurológicos, Algunos tipos de síndrome de Ehlers-Danlos, otros defectos metabólicos y enfermedades de músculos raros. Es importante que los médicos sean conscientes del diagnóstico diferencial genético de la fibromialgia, para evitar bajo condiciones de reconocimiento que pueden aprovechar los tratamientos específicos o el seguimiento específico apropiado.

Teniendo en cuenta los datos bibliográficos sobre casos clínicos documentados y bases de datos genéticas, se deben incluir las siguientes condiciones en el diagnóstico diferencial genético de la fibromialgia:

La deficiencia de complejo IV mitocondrial (deficiencia de citocromo c oxidasa – COX)

La deficiencia de complejo IV mitocondrial (deficiencia de citocromo c oxidasa – COX) es un trastorno metabólico genético muy raro. La afección afecta predominantemente a los músculos esqueléticos, pero tal vez generalizada y por lo tanto el impacto también corazón, cerebro, riñón, tejido conectivo y el hígado. La severidad de la enfermedad oscila entre la forma infantil severa y la forma adulta paucisymptomatic en el extremo más suave. En algunos casos raros, los síntomas de la deficiencia de COX pueden no desarrollarse hasta la adolescencia o la edad adulta. La forma adulta se caracteriza por dolores musculares generalizados, hipotonía y espasmos ocasionales y rigidez de la musculatura. Estos pacientes pueden tener antecedentes de diabetes, pérdida auditiva aguda, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipertensión arterial, poliartrosis, hipogonadismo e hipotiroidismo. La debilidad, las mialgias, la elevación de la CK y la diabetes pueden estar presentes en la historia familiar. Las investigaciones clínicas pueden mostrar temblor postural, reflejos tendinosos reducidos y niveles elevados de CK en suero. La biopsia muscular es inespecífica, pero la bioquímica del homogenado muscular puede revelar un defecto IV complejo aislado y cantidades reducidas de coenzima Q (CoQ). Las mutaciones patogénicas que causan deficiencia de COX se observan principalmente en genes codificados con ADN nuclear y se asocian con transmisión autosómica recesiva (APOPT1, C12ORF62, COA3, COA5, COA6, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, FARS2 FASTKD2, LRPPRC, PET100, POLG, SCO1, SCO2, SURF1, TACO1). Rara vez la deficiencia de COX puede ser causada por una mutación en un gen del ADN mitocondrial, mostrando la herencia materna (MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1, MTTS1).

Síndrome X frágil temblor / ataxia (fragile X tremor/ataxia syndrome – FXTAS)

El síndrome de X frágil temblor / ataxia (FXTAS) es causado por mutaciones de ganancia de función en el FMR1. Se diferencia del síndrome de retardo mental X frágil (también conocido como síndrome de X frágil o síndrome de Martin-Bell) en que este último es causado por mutaciones de pérdida de función en el mismo gen. La mutación es consistente con un triplete CGG se repite en una región específica del gen FMR1. En FXTAS, las repeticiones expandidas varían en tamaño de 55 a 200 repeticiones y se denominan “premutaciones”. Las expansiones de repetición completa con más de 200 repeticiones dan como resultado el síndrome de retraso mental X frágil.

Los problemas médicos se han asociado con premutation de FMR1, tales como fibromyalgia, endocrino, y desordenes psiquiátricos. En un estudio reciente, se observó una tendencia de asociación entre la disfunción endocrina y los síntomas de fibromialgia en mujeres con premutación FMR1.

Síndrome de Ehlers-Danlos, tipo de hipermovilidad

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), el tipo de hipermovilidad generalmente se considera el tipo menos severo de EDS, aunque se presentan complicaciones significativas, principalmente musculoesqueléticas. La piel suele ser blanda y puede ser levemente hiperextensible. Subluxaciones, dislocaciones y enfermedades degenerativas de las articulaciones son comunes. El dolor crónico, distinto del asociado con dislocaciones agudas, es una complicación grave de la afección y puede ser físicamente y psicológicamente incapacitante. La fatiga y la alteración del sueño se asocian frecuentemente con el tipo de hipermovilidad del EDS y los individuos afectados a menudo son diagnosticados con síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, depresión, hipocondriasis y / o simulación antes del reconocimiento de la laxitud articular y establecimiento del diagnóstico subyacente correcto. Los dolores musculares o miofasciales, localizados alrededor o entre las articulaciones, a menudo descritos como dolor, palpitante o rigidez en la calidad, pueden atribuirse al espasmo miofascial, y el espasmo palpable con puntos sensibles (consistente con fibromialgia) es a menudo demostrable, especialmente en la musculatura paravertebral . El tipo de hipermovilidad EDS se hereda de forma autosómica dominante. La mayoría de las personas diagnosticadas con el síndrome tienen un padre afectado. Por desgracia, en el tipo de hipermovilidad de EDS, el gen o genes en los que las mutaciones son causales son aún desconocidos y no se han mapeado, por lo que el diagnóstico se basa totalmente en criterios clínicos como se recomienda en Beighton et al (1998) y Levy (2016). Sin embargo, en algunos pacientes con tipo de hipermovilidad EDS se ha detectado la haploinsuficiencia de TNXB.

Síndrome de Ehlers-Danlos por deficiencia de tenascina X

El síndrome de Ehlers-Danlos debido a la deficiencia de tenascina X es una forma clínicamente distinta del síndrome de Ehlers-Danlos y forma parte del diagnóstico diferencial del tipo de hipermovilidad del EDS. El EDS debido a la deficiencia de tenascina X es causado por mutaciones heterozigotas o homocigotos compuestas en el gen TNXB. Los pacientes con EDS debido a la deficiencia de tenascina X manifiestan laxitud articular, hiperextensibilidad cutánea, fácil moretones y pueden desarrollar subluxaciones articulares y dolor musculoesquelético crónico. En particular, el análisis de la secuencia del gen TNXB se complica por falta de anotación de la secuencia transcripcional y por la presencia del estrechamente relacionado pseudogene TNXA.

Distrofia miotónica tipo 2 (DM2)

La distrofia miotónica tipo 2 (DM2) se caracteriza por miotonía y disfunción muscular (debilidad, dolor y rigidez), y menos comúnmente por defectos de conducción cardíaca, cataratas subcapsulares posteriores iridiscentes, diabetes mellitus tipo 2 insensible a la insulina e insuficiencia testicular.

CNBP (anteriormente conocido como ZNF9) es el único gen en el que se sabe que la mutación causa la distrofia miotónica tipo 2. El intrón 1 de la CNBP contiene un motivo de repetición complejo (TG) n (TCTG) n (CCTG) n. La expansión de la repetición CCTG causa DM2. El número de repeticiones CCTG en alelos expandidos oscila entre aproximadamente 75 y más de 11.000, con una media de aproximadamente 5000 repeticiones.

Muchos síntomas de DM2 se asemejan al dolor muscular difuso y la rigidez asociados con otros trastornos, como la fibromialgia, y retrasan el diagnóstico preciso. Las historias familiares revelan que, especialmente cuando la evaluación clínica es llevada a cabo por no expertos, los heterocigotos obligados de la CNBP pueden no diagnosticarse en la quinta y sexta década de vida o con frecuencia pueden diagnosticarse erróneamente como “reumatismo”, fibromialgia, artritis reumatoide, miopatía inflamatoria , Enfermedad atípica de las neuronas motoras o miopatía metabólica. En un estudio finlandés, más de 63 pacientes con un diagnóstico de fibromialgia fueron más tarde se encontró que la mutación del gen CNBP.

Neuropatía hereditaria con responsabilidad a la parálisis de la presión

La Neuropatía hereditaria con responsabilidad a la parálisis de la presión (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies – HNPP) Se caracteriza por repetidas neuropatías de presión focal como el síndrome del túnel carpiano y la parálisis peroneal con caída de pie. El primer ataque generalmente ocurre en la segunda o tercera década. Algunas personas afectadas también tienen signos de una neuropatía periférica leve a moderada. La HNPP es causada en el 80% de los casos por una deleción genética contigua de 1,5 Mb del cromosoma 17p11.2 causada por cruce desigual que incluye el gen PMP22. En el 20% restante de los casos, la condición es causada por PMP22 mutación puntual detectable por secuenciación, incluyendo sin sentido, cambio de marco y las mutaciones de empalme.

Los autores encontraron que se encontró que hasta el 75% de los pacientes con HNPP pueden tener síntomas de dolor y el dolor puede ser el síntoma inicial en algunos. Aproximadamente un tercio de los pacientes con HNPP tienen síntomas que sugieren fibromialgia, que puede ser un diagnóstico clínico temprano común.

Deficiencia de Sepiapterin Reductase

La deficiencia de Sepiapterin Reductase (también conocida como hipersomnia sensible a Dopa o distonía sensible a Dopa) es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones bialélicas en el gen SPR. El espectro fenotípico de la deficiencia de sepiapterina reductasa (SRD), que va desde déficit motor y cognitivo significativo hasta sólo hallazgos mínimos, no ha sido completamente elucidado. Las características clínicas en la mayoría de los individuos afectados incluyen retardo motor y del habla, hipotonía axial, distonía, debilidad y crisis oculogíricas; Los síntomas muestran fluctuaciones diurnas y beneficios del sueño. Otras características comunes incluyen signos parkinsonianos (temblor, bradicinesia, facies enmascaradas, rigidez), hipertonía de los miembros, hiperreflexia, discapacidad intelectual, anomalías psiquiátricas y / o del comportamiento, disfunción autonómica y trastornos del sueño (hipersomnolencia, dificultad para iniciar o mantener el sueño y somnolencia) . Heterozygotes portadores son generalmente asintomáticos, aunque informes anecdóticos han planteado la posibilidad de algún tipo de síntomas en algunos temas. En una familia, se ha informado que heterozigotos presentan signos clínicos de fibromialgia.

Adiposis dolorosa (enfermedad de Dercum)

La adiposis dolorosa, también conocida como enfermedad de Dercum, se caracteriza por la obesidad generalizada y el dolor pronunciado, incapacitante y crónico en el tejido adiposo de las extremidades proximales, el tronco, el área pélvica y las nalgas; La cara y las manos suelen ser salvado. Hay una serie de síntomas asociados, incluyendo lipomas múltiples, debilidad generalizada, fatiga, trastornos del sueño, estreñimiento y anomalías psiquiátricas. Es 5 a 30 veces más común en mujeres que hombres, y presenta generalmente entre 35 y 50 años de edad.

La mayoría de los casos de enfermedad de Dercum ocurren esporádicamente. Sin embargo, ha habido informes raros de ocurrencia familiar consistente con herencia autosómica dominante. El gen causante de la enfermedad de Dercum es todavía desconocido, por lo tanto el diagnóstico se basa exclusivamente en el examen clínico.

Myotonia congenita

Myotonia congénita es un trastorno miopático hereditario que es causado por mutaciones en el gen CLCN1. La herencia puede ser autosómica dominante o autosómica recesiva. Myotonia congenita es un trastorno de músculo esquelético no distrófico caracterizado por rigidez muscular y una incapacidad del músculo para relajarse después de la contracción voluntaria, pero con poca frecuencia puede manifestarse como calambres musculares generalizados o mialgia. Se han reportado casos de pacientes que manifiestan dolor crónico generalizado, dolor de cabeza crónico durante el embarazo, depresión y / o calambres musculares inducidos por el frío, que inicialmente han sido diagnosticados con fibromialgia y posteriormente con miotonía congénita causada por mutaciones CLCN1.

Defecto del transportador de lactato eritrocitario

El defecto del transportador de lactato eritrocitario es una condición rara caracterizada por dolor severo en el pecho y calambres musculares en el ejercicio vigoroso. Se clasifica como trastornos congénitos del metabolismo. El defecto del transportador de lactato eritrocitario muestra una herencia autosómica dominante y es causado por una mutación en el gen SLC16A1. Heterozygous pacientes informaron hasta el momento habían aumentado la creatina quinasa sérica (CK), las tasas de eritrocitos de eliminación de lactato que fueron de 40 a 50% de los valores normales de control. El dolor torácico puede considerarse inicialmente erróneamente de origen cardiaco. Los síntomas musculares incluyen cólicos musculares inducidos por el ejercicio, rigidez y fatiga. Los síntomas pueden ser inducidos por el calor.

Síndrome de Ehlers-Danlos, tipo clásico

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), tipo clásico, es un trastorno autosómico dominante causado por una mutación en el gen COL1A1, COL5A1 o COL5A2. El tipo clásico de EDS se caracteriza por una marcada afectación cutánea y una laxitud articular generalizada y gruesa, con deformidad musculoesquelética y diversas complicaciones ortopédicas. Los pacientes con EDS pueden informar acerca de los altos niveles de dolor crónico. Aunque existen varios criterios diagnósticos para guiar el diagnóstico del tipo EDS clásico, cabe destacar que la variabilidad en la gravedad del fenotipo puede observarse en el EDS.

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II (CPT II)

La deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II (CPT II) es un trastorno genético poco frecuente que impide que el cuerpo utilice ciertas grasas para obtener energía, especialmente durante períodos sin alimentos (ayuno). La forma miopática de la enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes de dolor muscular (mialgia) y debilidad y se asocia con la ruptura del tejido muscular (rabdomiólisis) y mioglobinuria subsiguiente. Los episodios de mialgia y rabdomiólisis pueden ser desencadenados por el ejercicio, el estrés, la exposición a temperaturas extremas, infecciones, anestesia o ayuno. El primer episodio ocurre generalmente durante niñez o adolescencia. La mayoría de las personas con la forma miopática de la deficiencia de CPT II no tienen signos o síntomas del trastorno entre los episodios. El trastorno es causado por mutaciones bialélicas en el gen CPT2. El diagnóstico definitivo se realiza habitualmente mediante la detección de actividad enzimática de CPT reducida y / o secuenciación del gen CPT2. Los heterocigotos CPT2 (portadores) son generalmente asintomáticos; Sin embargo, se han descrito portadores que manifiestan la variante patogénica p.Arg503Cys.

Fiebre periódica familiar (síndrome periódico asociado a los receptores del TNF – TRAPS)

La fiebre periódica familiar (también conocida como síndrome periódico asociado al receptor de TNF o TRAPS o fiebre hiberniana familiar) es una afección caracterizada por episodios recurrentes de fiebre. Estas fiebres suelen durar alrededor de 3 semanas, pero pueden durar de unos pocos días a unos pocos meses. Sin embargo, algunas personas pueden ir muchos años sin tener un episodio de fiebre. Los episodios de fiebre ocurren espontáneamente, pero también pueden ser desencadenados por lesiones leves, infección, estrés, ejercicio o cambios hormonales.

Durante los episodios de fiebre, los pacientes de TRAPS también pueden desarrollar dolor abdominal y muscular y una erupción cutánea extendida, típicamente en las extremidades, edema periorbitario, dolor en las articulaciones, peritonitis estéril, artralgia, mialgia, rigidez muscular, inyección conjuntival e inflamación en diversas áreas. Una cuarta parte de los pacientes de TRAPS desarrollan amiloidosis, una acumulación anormal de una proteína llamada amiloide en los riñones que puede conducir a insuficiencia renal. La edad de inicio es variable. El trastorno es autosómico dominante y causado por mutaciones en el gen TNFRSF1A. Las anomalías de las pruebas de sangre de rutina pueden incluir aumento de la velocidad de sedimentación de eritrocitos y aumento del recuento de leucocitos. La condición de respuesta favorable a las dosis altas de esteroides.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno II (enfermedad de GSD2 o Pompe)

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno II (enfermedad de GSD2 o Pompe) es causada por una mutación homocigótica o heterozigótica compuesta en el gen GAA. GSD2 es la enfermedad prototipo de almacenamiento lisosomal. En las formas juvenil y adulta (enfermedad de Pompe de inicio tardío), la participación de los músculos esqueléticos domina el cuadro clínico. La enfermedad de Pompe de inicio tardío generalmente se presenta como una miopatía de la cintura de la extremidad con compromiso respiratorio temprano. Se han descrito síntomas similares a la fibromialgia asociados con el síndrome del intestino irritable en casos de enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V (GSD5, enfermedad de McArdle)

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V (enfermedad de GSD5, enfermedad de McArdle o deficiencia de miofosforilasa) es una miopatía metabólica caracterizada por intolerancia al ejercicio que se manifiesta por fatiga rápida, mialgia y calambres en el ejercicio de los músculos. La edad de inicio es frecuente en la primera década de vida, pero puede variar. La debilidad muscular fija se produce en aproximadamente el 25% de los individuos afectados, es más probable que involucre los músculos proximales, y es más común en los individuos de edad avanzada. Aproximadamente el 50% de los individuos afectados tienen episodios recurrentes de mioglobinuria. Muchas personas recuerdan los síntomas dolorosos de la primera infancia, pero el trastorno rara vez se diagnostica antes de la edad adulta. Algunas personas notan un empeoramiento de sus síntomas en la mediana edad que puede estar acompañado de un cierto desgaste muscular. El trastorno es hereditario autosómico recesivo y es causado por mutaciones bialélicas en el gen PYGM.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo VII (GSD7 o enfermedad de Tarui)

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno VII (GSD7 o enfermedad de Tarui) es un trastorno metabólico autosómico recesivo caracterizado clínicamente por intolerancia al ejercicio, calambres musculares, miopatía por esfuerzo (dolor muscular retrasado y rigidez) y hemólisis compensada. También puede ocurrir mioglobinuria. No todos los pacientes con GSD7 buscan atención médica porque en algunos casos es un trastorno relativamente leve. GSD7 es causada por mutación homocigótica o heterocigotos compuestos en el gen PFKM.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno X (GSD10)

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno X (deficiencia de GSD10 o PGAMM) es causada por una mutación homocigótica o heterozigótica compuesta en el gen PGAM2. El inicio puede ser en la infancia, pero también en la adolescencia. Los síntomas suelen ser inducidos sólo por el ejercicio extenuante e incluyen calambres musculares (también observados en algunos heterozigotos), intolerancia al ejercicio (también observada en algunos heterozigotos), mialgia (dolor muscular) y rabdomiólisis.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno XI (GSD11)

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno XI (GSD11, también conocida como deficiencia de lactato deshidrogenasa A) es causada por mutaciones bialélicas en el gen LDHA. Las personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa-A experimentan fatiga, dolor muscular y rigidez, y calambres durante el ejercicio (intolerancia al ejercicio). En algunas personas con deficiencia de lactato deshidrogenasa-A, el ejercicio de alta intensidad u otra actividad extenuante lleva a la ruptura del tejido muscular (rabdomiolisis). La gravedad de los signos y síntomas entre los individuos con deficiencia de lactato deshidrogenasa-A varía enormemente.

Enfermedad de almacenamiento de glucógeno XIII (GSD13)

Otra forma de enfermedad de almacenamiento de glucógeno (a saber, la enfermedad de almacenamiento de glucógeno XIII – GSD13) se ha postulado como causada por mutaciones en el gen ENO3. Sin embargo, sólo un solo paciente ha sido reportado. El paciente tenía intolerancia al ejercicio, mialgias y aumento de la creatina quinasa sérica.

Enfermedades mitocondriales

Un grupo inusual de pacientes con enfermedad mitocondrial de aparición en adultos presenta miopatías aisladas esporádicas, con intolerancia al ejercicio variable acompañada de debilidad muscular proximal y mioglobinuria. Es importante que los médicos sean conscientes de esta condición, que en varios casos ha sido diagnosticada erróneamente como síndrome de fatiga crónica o fibromialgia. Las enfermedades mitocondriales con posible inicio en el adulto incluyen: miopatía aislada (mutaciones de cyt b), MERRF, MELAS y síndrome de CPEO / Kearns-Sayre.

Síndrome de Yao

El síndrome de Yao, anteriormente denominado enfermedad autoinflamatoria asociada a NOD2, es una enfermedad periódica caracterizada por fiebre, dermatitis, poliartritis / hinchazón de las piernas, y síntomas gastrointestinales y similares a siccas asociados con variantes de secuencia NOD2 específicas. Se ha encontrado que la fibromialgia es una comorbilidad asociada en algunos pacientes con síndrome de Yao. El diagnóstico suele hacerse entre la tercera y la cuarta década.

Deficiencia de myoadenylate deaminase

La deficiencia de myoadenylate deaminase es una condición autosómica recesiva que puede manifestarse como dolor muscular inducido por el ejercicio, ocasionalmente asociado con rabdomiólisis y / o aumento de la creatina quinasa sérica, o incluso hipotonía infantil. Sin embargo, el hallazgo de mutaciones homocigóticas entre individuos asintomáticos ha sugerido a algunos (por ejemplo, Verzijl et al., 1998) que la deficiencia de AMPD1 puede ser una entidad inofensiva.

Deficiencia de VLCAD

La deficiencia de VLCAD se puede clasificar clínicamente en 3 formas: una forma severa de aparición temprana; Una forma intermedia con inicio en la infancia; Y una forma miopática de aparición en adultos con afectación aislada del músculo esquelético. En la forma de aparición en adultos, los pacientes mayores pueden manifestarse con debilidad muscular asociada con ayuno o infección, dolor muscular y rabdomiólisis con ejercicio, rigidez muscular, mioglobinuria. Los episodios miopáticos también pueden ser desencadenados por el ayuno y las temperaturas frías. La enfermedad es hereditaria autosómica recesiva y causada por mutaciones en el gen ACADVL.

Rippling muscle disease

La enfermedad hereditaria del músculo ondulante (rippling muscle disease) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por contracciones de músculo esquelético activadas mecánicamente. En la enfermedad muscular ondulante, la estimulación mecánica conduce a contracciones musculares eléctricamente silenciosas que se extienden a las fibras vecinas que causan ondulaciones visibles para moverse sobre el músculo. Rippling enfermedad muscular se suele heredar como un rasgo autosómico dominante, pero la herencia autosómica recesiva también se ha informado. Los síntomas musculares incluyen: fatiga, calambres musculares, rigidez y dolor con el ejercicio; Hiperirritabilidad muscular (los músculos son inusualmente sensibles a los movimientos o la presión), hipertrofia muscular y montículos musculares (un golpe u otro impacto repentino en el músculo hace que se acumule). En la mayoría de los pacientes, el estiramiento del músculo causa ondas visibles que se extienden a través del músculo, durando de 5 a 20 segundos. El inicio es variable de 5 a 54 años (media: 22 años). La condición es autosómica dominante y causada por la mutación en el gen CAV3. Las mutaciones en al menos un gen adicional, cartografiado en el cromosoma 1 pero aún no identificado, son también causales para la enfermedad del músculo ondulante.

Trastorno congénito de la glicosilación, tipo It (CDG1T)

El trastorno congénito de la glicosilación, tipo It (CDG1T, también conocido como enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo XIV – GSD14) es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una amplia gama de manifestaciones clínicas y gravedad. La intolerancia al ejercicio, a menudo acompañada de aumento de la creatina quinasa sérica, debilitamiento muscular, fatiga, rabdomiolisis, son parte del espectro clínico. CDG1T es causada por mutación homocigótica o heterocigotos compuestos en el gen PGM1.

Estrategia de pruebas genéticas

La fibromialgia no es un trastorno genético. Sin embargo, hay varias condiciones genéticamente determinadas que muestran superposición clínica con la fibromialgia, por lo que es importante que los médicos sean conscientes del diagnóstico diferencial genético de la fibromialgia. Esto es aún más cierto cuando se considera que la fibromialgia es típicamente un diagnóstico de exclusión. Un amplio grupo de secuenciación de próxima generación basado en el exome o la secuenciación del genoma puede ser de ayuda. Debido a la heterogeneidad de las mutaciones involucradas, se deben incluir técnicas adicionales como MLPA y análisis de longitud de fragmentos.

Pruebas Breda Genetics de panel recomendadas para esta condición (EXOME PANEL):

Fibromialgia, diagnóstico diferencial genético (APOPT1, ACADVL, AMPD1, C12ORF62, CAV3, CLCN1, CNBP, COA3, COA5, COA6, COL1A1, COL5A1, COL5A2, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, CPT2, ENO3, FARS2, FASTKD2, FMR1, GAA, LDHA, LRPPRC, MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1 MTTS1, NOD2, PET100, PFKM, PGAM2, PGM1, PMP22, POLG, PYGM, SCO1, SCO2, SLC16A1, SPR, SURF1, TACO1, TNFRSF1A, TNXB)

El panel también incluye: análisis de longitud de fragmentos (gen CNBP), análisis MLPA (gen PMP22) y análisis completo de ADN mitocondrial.

Referencias:

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ORPHA285

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Other resources:

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Harrison, Principles of Internal Medicine (17th edition)

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