Fibromialgia: diagnosi differenziale genetica

Blue transparent human with spinal cord seen from behind and an arm on the neckPannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):

Fibromialgia, diagnosi differenziale genetica (APOPT1, ACADVL, AMPD1, C12ORF62, CAV3, CLCN1, CNBP, COA3, COA5, COA6, COL1A1, COL5A1, COL5A2, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, CPT2, ENO3, FARS2, FASTKD2, FMR1, GAA, LDHA, LRPPRC, MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1 MTTS1, NOD2, PET100, PFKM, PGAM2, PGM1, PMP22, POLG, PYGM, SCO1, SCO2, SLC16A1, SPR, SURF1, TACO1, TNFRSF1A, TNXB).

Sintesi

La fibromialgia (o sindrome fibromialgia) è una condizione non paralizzante, non deformante e non degenerativa caratterizzata da dolore cronico diffuso (chronic widespread pain) e dolorabilità. I segni cardine di questa condizione aspecifica consistono in rigidità muscolare, dolore muscolo-scheletrico diffuso, parestesie, disturbi del sonno e faticabilità (astenia). Va sottolineato che la diagnosi di fibromialgia non è riconosciuta in modo unanime (o considerata allo stesso modo) da tutti i medici. La causa esatta della fibromialgia non è nota. Fin qui è stata messa in relazione alla riduzione dei livelli di alcuni neurotrasmettitori (come ad esempio la serotonina), di ormone della crescita (growth hormone – GH) e/o a possibili alterazioni nel processo di elaborazione dei segnali del dolore nel sistema nervoso centrale. Nonostante si ipotizzi che alcune persone possano avere una certa predisposizione genetica all’insorgenza di questa sindrome, la fibromialgia non è una malattia genetica. Va tuttavia sottolineato che alcune malattie genetiche mostrano una certa somiglianza clinica alla fibromialgia. In questa scheda si vuole focalizzare l’attenzione proprio sulla diagnosi differenziale con alcune malattie genetiche che possono inizialmente essere erroneamente diagnosticate come fibromialgia, ritardando (a volte anche a lungo) la diagnosi corretta e  l’applicazione di protocolli di consulenza, trattamento e follow-up più appropriati.

Descrizione clinica dettagliata

Rigidità muscolare, dolore muscolo-scheletrico diffuso (algie), parestesie (formicolii), disturbi del sonno e faticabilità sono le caratteristiche cliniche principali della fibromialgia. I pazienti con fibromialgia possono alle volte sperimentare anche alcuni disturbi cognitivi, in inglese raggruppati sotto il termine di “fibro-fog”, che consistono il più delle volte in problemi di memoria e concentrazione. Altre manifestazioni cliniche possono includere mal di testa, sindrome dell’intestino irritabile (inflammatory bowel syndrome – IBS), vescica irritabile, dismenorrea, sindrome premestruale, sindrome delle gambe senza riposo, dolore toracico di origine non cardiaca, sindrome degli occhi secchi (sindrome sicca), fenomeno di Raynaud (o simil-Raynaud) a mani e piedi e tachicardia in posizione supina a riposo.

In linea di massima i sintomi della fibromialgia possono peggiorare con lo stress, l’ansia, l’esposizione al freddo, l’umidità o l’esercizio fisico eccessivo, mentre tendono a migliorare durante la stagione calda o durante le vacanze.

Esiste una certa sovrapposizione clinica tra fibromialgia e sindrome della fatica cronica, sebbene quest’ultima risulti più frequentemente e più distintamente associata a segni di infezione virale (febbricola, mal di gola, rigonfiamento dei linfonodi ascellari o cervicali). La sindrome della fatica cronica tende a comparire all’improvviso e i pazienti sono talvolta capaci di riferire la data esatta di insorgenza.

Ci sono diverse condizioni, per lo più di tipo reumatico, che spesso si associano al quadro clinico tipico della fibromialgia, fra cui: osteoartrite, del lupus eritematoso sistemico, dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e del disturbo temporo-mandibolare.

Diagnosticare la fibromialgia può essere particolarmente difficile poiché non esiste alcun test specifico per diagnosticarla. La diagnosi di fibromialgia è tipicamente una diagnosi di esclusione, essendo per lo più basata sull’esclusione di condizioni clinicamente simili e ben definibili sulla base dell’esame obiettivo, delle indagini strumentali di imaging (radiografie, TAC, risonanza magnetica) e/o del risultato di test genetici e biochimici. Il criterio dei cosiddetti “tender points” (punti di dolorabilità) resta comunque largamente in uso nel percorso diagnostico. Si ritiene clinicamente significativa l’evocabilità di un risposta dolorosa alla digitopressione in un numero variabile di punti specifici: da tre a sei (se il dolore evocabile è grave) o sette o più (se il dolore evocabile è più moderato).

È importante ricordare che la diagnosi di fibromialgia non è unanimemente riconosciuta (o considerata allo stesso modo) da tutti i medici, il che può generare problemi in ambito medico-legale, specialmente per quanto riguarda il riconoscimento dello stato di malattia e/o di indennità per patologia.

Genetica molecolare

Nonostante la fibromialgia abbia mostrato una chiara tendenza a ricorrere in più soggetti all’interno di certe famiglie, e nonostante in virtù di ciò siano stati condotti diversi studi genetici di associazione, appare chiaro che la fibromialgia non è una malattia genetica. È possibile che alcune varianti polimorfiche in alcuni dei geni studiati possano conferire, al massimo, un certo grado di suscettibilità alla sviluppo di un quadro fibromialgico, senza tuttavia costituire la causa principale della condizione. Nonostante alcuni studi documentino i ridotti livelli di serotonina e di ormone della crescita, nessuna mutazione causativa è stata identificata nei geni associabili alle vie metaboliche di queste due molecole.

Diagnosi differenziale

Le patologie che di solito si cerca di escludere per prime nei pazienti con dolore cronico sono di origine non genetica e includono la sindrome della fatica cronica, l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla, l’ipotiroidismo, la polimialgia reumatica e la malattia di Lyme (borreliosi). Il test genetico non è dunque parte, ad oggi, dell’approccio di routine nella diagnosi di fibromialgia. Tuttavia, vi sono numerose malattie genetiche che possono presentarsi con una clinica a volte anche molto simile a quella della fibromialgia. Alcuni esempio includono i difetti della sintesi del collagene, delle proteine muscolari, dei canali ionici e diversi difetti enzimatici. Per esempio, le miopatie metaboliche, che comprendono un gruppo clinicamente ed eziologicamente eterogeneo di deficit del metabolismo dei carboidrati, degli acidi grassi e dei mitocondri, sono da questo punto di vista rilevanti, così come non sono da dimenticare alcune malattie genetiche neurologiche e muscolari, alcuni tipi di sindrome di Ehlers-Danlos e altri tipi di patologie metaboliche. È molto importante che i clinici siano informati sulla diagnosi differenziale genetica della fibromialgia, poiché è importante evitare il disconoscimento di patologie che potrebbero trarre beneficio da protocolli specifici di trattamento e follow-up e che potrebbero essere di rilievo anche per i consanguinei del paziente.

Prendendo in considerazione i dati della letteratura su schede malattia, review, sinopsi cliniche e casi clinici documentati, la diagnosi differenziale genetica della fibromialgia dovrebbe includere almeno le seguenti entità cliniche:

Deficit del complesso mitocondriale IV (deficit di citocromo C ossidasi)

Il deficit del complesso mitocondriale IV (detto anche deficit di citocromo C ossidasi o COX deficiency, vedi scheda dettagliata qui) è una malattia genetica metabolica molto rara. La condizione è principalmente caratterizzata dal coinvolgimento della muscolatura scheletrica, ma può anche essere generalizzata e, come tale, colpire anche cuore, cervello, reni, tessuto connettivo e fegato. La gravità della patologia varia dalla forma infantile severa alla forma adulta paucisintomatica. In alcuni rari casi, i sintomi del deficit di citocromo C ossidasi non si manifestano fino all’adolescenza o all’età adulta. La forma adulta è caratterizzata da dolori muscolari generalizzati, ipotonia e occasionalmente spasmi e rigidità muscolare. I pazienti con la forma adulta possono avere una storia di diabete, ipoacusia, iperlipidemia, iperuricemia, ipertensione arteriosa, poliartrosi, ipogonadismo e ipotiroidismo. Debolezza, mialgie ed elevazione delle creatinfosfochinasi (CPK) può  essere presente anche nella storia familiare. La biopsia muscolare dà risultati aspecifici, ma l’analisi biochimica dell’omogenato muscolare può rilevare il difetto isolato del complesso IV e ridotte quantità di coenzima Q (CoQ). Almeno per alcuni sintomi, i pazienti con la forma adulta possono trarre giovamento dalla somministrazione di coenzima Q e da una dieta priva di glutine e a basso contenuto di carboidrati.

Le mutazione patogene che causano il deficit di citocromo C ossidasi sono per lo più rilevabili in geni del DNA nucleare e sono associate a trasmissione autosomica recessiva (APOPT1, C12ORF62, COA3, COA5, COA6, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, FARS2 FASTKD2, LRPPRC, PET100, POLG, SCO1, SCO2, SURF1, TACO1). Raramente il deficit di citocromo C ossidasi può essere causato da mutazioni in geni del DNA mitocondriale (MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1, MTTS1).

Sindrome dell’X fragile con tremore e atassia (FXTAS)

La sindrome dell’X fragile con tremore e atassia (fragile X tremor/ataxia syndrome – FXTAS) è causata da mutazioni gain-of-function (acquisizione di funzione) del gene FMR1. La sindrome FXTAS si distingue dalla sindrome dell’X fragile con ritardo mentale (o sindrome di Martin-Bell) per via del fatto che quest’ultima è causata da mutazioni con perdita di funzione (loss-of-function) con conseguente comparsa di un quadro clinico completamente diversi. Il difetto genetico della sindrome FXTAS consiste in un’espansione da 55 a 200 triplette CGG (detta anche “premutazione”) in una specifica regione del gene FMR1. L’espansione di più di 200 triplette  (denominata mutazione completa o full mutation) da invece la sindrome dell’X fragile con ritardo mentale.

A parte il tremore e l’atassia ad insorgenza in età avanzata, i problemi medici associati alla premutazione di FMR1 includono fibromialgia, disturbi endocrini e disturbi di tipo psichiatrico. In particolare, in uno studio recente sulle donne con premutazione FMR1, è stata osservata una certa tendenza alla co-occorrenza di disfunzione endocrina e sintomi di fibromialgia.

Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo ipermobile

La sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile  è generalmente considerata il tipo meno grave di sindrome di Ehlers-Danlos, sebbene alcune complicanze, soprattutto di tipo muscoloscheletrico, tendono a manifestarsi in alcuni pazienti. La pelle è spesso soffice e può essere leggermente iperestensibile. Lussazioni, sublussazioni e manifestazioni articolari di tipo degenerativo sono comuni. Il dolore cronico, che è distinto da quello associato alla lussazione acuta, può anche essere grave e diventare sia fisicamente che psicologicamente disabilitante. La fatica e i disturbi del sonno sono frequentemente associati alla sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile, tanto che i pazienti vengono spesso diagnosticati con sindrome della fatica cronica, fibromialgia, depressione, ipocondria o addirittura accusati di fingere la malattia (malingering), prima che la sindrome venga correttamente diagnosticata grazie al riconoscimento della lassità articolare tipica di questa condizione. Il dolore muscolare o miofasciale, localizzato in sede articolare o interarticolare, viene spesso riferito come forte e palpitante e  può ascriversi a spasmi miofasciali e palpabili, anche nella regione dei tender points caratteristici della fibromialgia (specialmente in corrispondenza della muscolatura paravertebrale). La sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile è una condizione geneticamente determinata a trasmissione autosomica dominante, nella quale la maggior parte dei pazienti affetti ha un genitore a sua volta affetto. Sfortunatamente il gene associato a questa condizione non è ancora stato identificato e la diagnosi è quindi per ora basata esclusivamente sui criteri clinici raccomandati da Beighton et al (1998) e Levy (2016). Tuttavia, in alcuni pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile è stata documentata l’aploinsufficienza del gene TNXB.

Sindrome di Ehlers-Danlos dovuta a deficit di tenascina X

La sindrome di Ehlers-Danlos dovuta a deficit di tenascina X è clinicamente differente da tutte le altre forme di sindrome di Ehlers-Danlos, pur rientrando nella diagnosi differenziale del tipo ipermobile. La sindrome di Ehlers-Danlos dovuta a deficit di tenascina X  è causata da mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta nel gene TNXB. I pazienti con questo tipo di sindrome di Ehlers-Danlos mostrano lassità articolare, iperestesnibilità cutanea e facilità alla formazione di ecchimosi, andando incontro a sublussazioni e dolore muscoloscheletrico cronico.  Dal punto di vista tecnico, va ricordato che l’analisi del gene TNXB è complicata dalla presenza di uno pseudogene con sequenza pressoché identica (TNXA) e da alcuni vuoti di annotazione dei suoi trascritti.

Distrofia miotonica tipo 2 (myotonic dystrophy 2 – DM2)

La distrofia miotonica due (DM2) è caratterizzata da miotonia e disfunzione muscolare (debolezza, dolore, rigidità) e, meno comunemente, da deficit della conduzione cardiaca, cataratta subcapsulare posteriore iridescente, diabete mellito tipo 2 insulino-resistente e insufficienza testicolare.

Il gene CNBP (precedentemente noto anche come ZNF9) è l’unico gene fino ad ora noto per essere causa, quando mutato, della distrofia miotonica tipo 2. L’introne 1 del gene CNBP contiene un sequenza ripetuta complessa (complex repeat motivo): (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. L’espansione della ripetizione CCTG causa la DM2. Il numero di ripetizioni CCTG negli alleli espansi varia approssimativamente da 75 a più di 11.000 (5.000 ripetizioni in media).

I sintomi della DM2 possono assomigliare al dolore muscolare diffuso e alla rigidità tipici della fibromialgia, il che può non di rado ritardare la formulazione della diagnosi corretta. La storia di alcune famiglie rivela infatti che, specialmente quando la valutazione clinica è condotta da clinici non esperti in DM2, i soggetti con mutazione CNBP restano non riconosciuti come pazienti DM2 fino alla quinta/sesta decade, essendo spesso classificati come affetti da “reumatismo”, fibromialgia, artrite reumatoide, miopatia infiammatoria, malattia atipica dei motoneuroni o malattia metabolica. In uno studio finlandese condotto su 63 pazienti con diagnosi di fibromialgia, la mutazione del gene CNBP , che è patognomonica di DM2,  è stata identificata in ben tre pazienti.

Neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da pressione

La neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da pressione (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies – HNPP) è caratterizzata dalla comparsa di neuropatie focali da pressione ripetuta come la sindrome del tunnel carpale e la paralisi peroneale con caduta del piede. L’esordio ha solitamente luogo con un primo attacco di neuropatia nella seconda o terza decade di vita. Alcuni individui affetti mostrano anche segni di neuropatia periferica da lieve a moderata. 

La HNPP è causata nell’80% dei casi da una delezione di geni contigui della grandezza di 1,5 Mb in regione cromosomica 17p11.2 causata da crossing-over ineguale che include il gene PMP22. Nel rimanente 20% dei casi, la condizione è causata da mutazioni puntiformi del gene PMP22, incluse mutazioni nonsenso, frame shift e mutazioni di splicing rilevabili al sequenziamento. 

Nel 75% dei casi, i pazienti con HNPP hanno dolore e il dolore può essere il primo sintomo della malattia. In circa il 30% dei casi i pazienti lamentano una sintomatologia simile a quella della fibromialgia, che frequentemente risulta essere la diagnosi iniziale.

 Deficit di sepiapterina reduttasi

Il deficit di sepiapterina reduttasi (anche noto come ipersonnia DOPA-responsive o distonia DOPA-responsive) è una patologia autosomica recessiva causata da mutazioni bialleliche nel gene SPR. Lo spettro fenotipico del deficit di sepiapterina reduttasi varia da un singificativo deficit cognitivo e motorio fino a un quadro sfumato con segni clinici minimi e non è mai stato completamente descritto in modo completamente chiaro. Nella maggior parte dei pazienti si possono osservare ritardo motorio e del linguaggio, ipotonia assiale, debolezza e crisi oculogire. I sintomi mostrano una certa fluttuazione durante la giornata e sembrano beneficiare del riposo. Altre caratteristiche cliniche comunemente descritte includono i segni di parkinsonismo (tremore, bradicinesia, faccia a maschera, rigidità), ipertonia degli arti, iperreflessia, problemi cognitivi, psichiatrici e/o anomalie comportamentali, disunzione autonomica e disturbi del sonno (ipersonnia, sonnolenza e difficoltà nell’iniziare o mantenere il sonno). I portatori eterozigoti sono solitamente non affetti, anche se pare siano stati riportati alcuni casi in qualche modo sintomatici. In particolare, in una famiglia, i soggetti eterozigoti mostravano segni clinici simili a quelli della fibromialgia.

Adiposi dolorosa (malattia di Dercum)

L’adiposi dolorosa, anche nota come malattia di Dercum, è caratterizzata da obesità generalizzata e da dolore cronico pronunciato e disabilitante localizzato nel tessuto adiposo delle estremità prossimali, del tronco, dell’area pelvica e dei glutei, mentre faccia e mani sono solitamente risparmiati. Altri sintomi associati includono i lipomi, la debolezza generale, la fatica, i disturbi del sonno, la costipazione e alcuni disturbi psichiatrici. L’adiposi dolorosa sembra essere molto più frequente nelle donne che negli uomini (da 5 a 30 volte più frequente) e si manifesta solitamente fra i 35 e i 50 anni di età.

Nella maggioranza dei casi la malattia di Dercum si manifesta in modo sporadico. Tuttavia, sono stati riportati alcuni rari casi di ricorrenza familiare che suggeriscono la possibilità di tramissione autosomica dominante. Il gene della malattia di Dercum è ancora sconosciuto, perciò la diagnosi è basata esclusivamente su criteri clinici.

Miotonia congenita

La miotonia congenita è una miopatia ereditaria causata da mutazioni nel gene CLCN1. L’ereditarietà della patologia può essere sia autosomica dominante che autosomica recessiva. La miotonia congenita è una patologia di tipo non distrofico caratterizzata da rigidità muscolare e incapacità del muscolo di rilassarsi dopo una contrazione volontaria, ma può raramente manifestarsi anche sotto forma di crampi muscolari o mialgie diffuse. Sono stati infatti riportati casi di pazienti che, manifestando dolore cronico diffuso, mal di testa cronico in gravidanza, depressione e/o crampi muscolari indotti dal freddo, sono stati inizialmente diagnosticati come affetti da fibromialgia e successivamente riconosciuti affetti da miotonia congenita grazie all’identificazione di mtuazioni CLCN1.

Deficit di trasporto del lattato eritrocitario

Il deficit di trasporto dell’lattato eritrocitario è una rara condizione caratterizzata dalla comparsa di forte dolore toracico e crampi muscolari a seguito di esercizio fisico intenso. La condizione viene classificata come deficit congenito del metabolismo. Il deficit di trasporto del lattato eritrocitario mostra un’ereditarietà autosomica dominante ed è causata da mutazioni nel gene SLC16A1. I pazienti eterozigoti fin qui riportati mostrano un aumento della creatinchinasi sierica, e una riduzione della clearance del lattato eritrocitario, che risulta così essere pari al 40-50% dei valori normali. Il dolore toracico può essere inizialmente diagnosticato in modo errato come dolore di origine cardiaca. I crampi muscolari indotti dall’esercizio fisico si associano a rigidità muscolare e fatica. I sintomi possono essere indotti dal calore.

Sindrome di Ehlers-Danlos syndrome tipo classico

La sindrome di Ehlers-Danlos tipo classico è una patologia a tramissione autosomica dominante causata da mutazioni nel gene COL1A1, COL5A1 o COL5A2. La sindrome di Ehlers-Danlos tipo classico è caratterizzata da lassità cutanea e lassità articolare generalizzata (in particolare alle grandi articolazioni), che possono portare a deformità muscoloscheletriche e a diverse complicanze ortopediche. I pazienti con questo tipo di sindrome di Ehlers-Danlos possono riferire elevati livelli di dolore cronico. Va tuttavia sottolineato che la sindrome è clinicamente variabile da paziente a paziente, sia per quanto riguarda il tipo che la gravità dei segni e dei sintomi clinici riscontrabili.

Deficit di carnitina palmitoiltrasferasi II (CPT II deficiency)

Il deficit di carnitina palmitoiltrasferasi II è una malattia genetica che ostacola l’utilizzo di alcuni grassi per la produzione di energia, sopratutto in caso di mancata assunzione di cibo. La forma miopatica della malattia è caratterizzata da episodi ricorrenti di dolore muscolare (mialgie) e di debolezza ed è associata alla degradazione del tessuto muscolare (rabdomiolisi) con conseguente mioglobinuria (escrezione nelle urine della mioglobina, proteina contenuta nei muscoli).

Gli episodi di mialgia e rabdomiolisi possono essere scatenati dall’esercizio, dallo stress, dell’esposizione a temperature estreme, dalle infezioni, dalle anestesie o dai periodi di digiuno. Il primo episodio di solito si verifica durante l’infanzia o l’adolescenza. La maggior parte delle persone affette dalla forma miopatica restano di solito asintomatici fra un attacco e l’altro. La condizione è causata da mutazioni bialleliche nel gene CPT2. I portatori sani di mutazioni nel gene CPT2 sono generalmente asintomatici. Tuttavia, sono stati descritti alcuni portatori sani della mutazione p.Arg503Cys che manifestano qualche tipo di sintomo.

Febbre periodica familiare

La febbre periodica familiare (anche nota col nome di sindrome periodica associata al recettore TNF o TNF receptor-associated periodic syndrome – TRAPS o febbre iberniana familiare) è una condizione caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre. La febbre dura tipicamente per circa tre settimane, ma può durare anche da pochi giorni a alcuni mesi. Alcuni pazienti vanno avanti per anni senza sviluppare alcun episodio febbrile. Gli episodi febbre insorgono in modo spontaneo, ma possono essere scatenati anche da traumi, infezioni, stress, esercizio o cambiamenti ormonali.

Durante gli episodi di febbre i pazienti possono sviluppare dolore muscolare e addominale e un tipico rash cutaneo, caratteristicamente diffuso sugli arti. Sempre durante l’episodio febbrile, i pazienti possono presentare anche edema periorbitale, dolore articolare, peritonite sterile, altralgia, mialgia, rigidità muscolare, iniezione congiuntivale e segni di infiammazione in varie aree. Un quarto dei pazienti con TRAPS sviluppa amiloidosi, cioè l’accumulo nei reni di una proteina chiamata amiloide che, alla lunga, può portare a insufficienza renale. L’età di insorgenza della TRAPS se è variabile. La patologia è autosomica dominante ed è causata da mutazioni nel gene TNFRSF1A. Le anomalie nelle analisi ematiche di routine includono l’aumento della velocità di eritrosedimentazione e un aumento della conta leucocitaria. La condizione mostra una buona risposta alle dosi elevate di steroidi.

Glicogenosi tipo 2 (o malattia di Pompe)

La glicogenosi tipo 2 (o malattia di Pompe – Glicogen storage disease 2 – GSD2) è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene GAA. La glicogenosi di tipo II rappresenta il prototipo della malattia da accumulo lisosomiale. Nella forma giovanile e nella forma adulta (malattia di Pompe ad esordio tardivo), il quadro clinico è dominato dal coinvolgimento dell’apparato muscolo-scheletrico. La malattia di Pompe ad esordio tardivo solitamente si manifesta come una miopatia dei cingoli con precoce coinvolgimento respiratorio. In alcuni pazienti è stato descritto il manifestarsi di sintomi simili a quelli della fibromialgia in associazione a sindrome dell’intestino irritabile.

Glicogenosi tipo 5 (malattia di McArdle)

La glicogenosi tipo 5 (GSD5, o malattia di McArdle) è una miopatia metabolica caratterizzata da intolleranza all’esercizio fisico che si manifesta con rapido affaticamento, mialgie e crampi muscolari. L’esordio avviene solitamente nella prima decade di vita ma è comunque variabile. Debolezza muscolare persistente si manifesta in circa il 25% dei pazienti, specialmente a carico della muscolatura prossimale e più frequentemente nei soggetti di età avanzata. Circa il 50% dei pazienti va incontro a episodi ricorrenti di mioglobinuria. Molti soggetti ricordano di aver sofferto di una sintomatologia dolorosa fin dalla prima infanzia, ma la patologia viene raramente diagnosticata prima dell’età adulta. Alcuni pazienti lamentano il peggioramento della sintomatologia in corrispondenza della mezza età, talora in associazione a deperimento muscolare. La patologia viene trasmessa secondo un modello di ereditarietà autosomico recessivo ed è causata da mutazioni bialleliche nel gene PYGM.

Glicogenosi tipo 7 (malattia di Tarui)

La glicogenosi 7 (glycogen storage disease VII – GSD7, o malattia di Tarui) è una patologia metabolica a trasmissione autosomica recessiva clinicamente caratterizzata da intolleranza all’esercizio fisico, crampi muscolari, dolore e rigidità muscolari ed emolisi compensata. La mioglobinuria è variabile. Non tutti i pazienti con glicogenosi tipo 7 ricercano il supporto medico poiché in alcuni casi la sintomatologia resta relativamente lieve. La malattia di Tarui è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene PFKM.

Glicogenosi tipo 10

La glicogenosi 10 (glycogen storage disease X – GSD10 o PGAMM deficiency) è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene PGAM2. L’esordio della glicogenosi 10 è tipicamente osservabile nell’infanzia, ma può verificarsi anche nella seconda decade. I sintomi sono solitamente indotti solo dall’esercizio fisico intenso e includono crampi muscolari (a volte osservabili anche nei portatori sani eterozigoti), mialgie e rabdomiolisi.

Glicogenosi 11

La glicogenosi 11 (GSD11 o deficit di lattato deidrogenasi A) è causata da mutazioni bialleliche nel gene LDHA. I pazienti affetti da questa condizione lamentano fatica, rigidità, dolore e crampi muscolari nel contesto di un quadro generalizzato di intolleranza all’esercizio fisico. In alcuni pazienti l’esercizio fisico particolarmente intenso può portare a lisi muscolare (rabdomiolisi). La gravità dei segni e dei sintomi clinici nei pazienti con deficit di lattato deidrogenasi A è comunque estremamente variabile.

Glicogenosi 13

La glicogenosi 13 (GSD13) si ritiene sia causata da mutazioni nel gene ENO3. Tuttavia soltanto un solo paziente è stato fino ad ora descritto. Questo paziente mostrava intolleranza all’esercizio, mialgie e aumento della creatinchinasi sierica.

Malattie mitocondriali

Nell’ambito delle malattie mitocondriali è possibile identificare un sottogruppo di pazienti con esordio in età adulta che tendono a manifestare in modo atipico segni di miopatia sporadica isolata e intolleranza all’esercizio fisico, variabilmente accompagnati da debolezza muscolare e mioglobinuria. È importante che i clinici siano a conoscenza di questo tipo di patologia, poiché alcuni di questi pazienti vengono erroneamente diagnosticati come affetti da sindrome della fatica cronica o fibromialgia. Le malattie mitocondriali con possibile esordio nell’età adulta sono la miopatia isolata da mutazioni del citocromo b (MT-CYB), la MERRF, la MELAS e la sindrome di Kearn-Sayre.

Sindrome di Yao

La sindrome di Yao, precedentemente conosciuta come malattia autoinfiammatoria associata a mutazioni del gene NOD2, è una patologia periodica caratterizzata da febbre, dermatite, poliartrite, rigonfiamento delle gambe, sintomi gastrointestinali e sintomi simili a quelli della sindrome sicca. La patologia è causata da mutazioni nel gene NOD2. In questi pazienti la fibromialgia è a volte descritta come patologia associata in comorbidità. La diagnosi viene solitamente posta fra la terza e la quarta decade di vita.

Deficit di mioadenilato deaminasi

Il deficit di mioadenilato deaminasi è una condizione a trasmissione autosomica recessiva che si può manifestare con dolore muscolare indotto dall’esercizio, occasionalmente associato a rabdomiolisi e aumento della creatinchinasi sierica. A volte si può anche manifestare con ipotonia infantile. Tuttavia il fatto che alcuni individui omozigoti siano completamente asintomatici ha suggerito ad alcuni autori che il deficit di mioadenilato deaminasi, causato da mutazioni nel gene AMPD1, non sia propriamente classificabile come patologia e che sia sostanzialmente una condizione innocua.

Deficit di VLCAD

Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (very long chain acil-CoA dehydrogenase) viene classificato in tre forme diverse: una forma grave ad esordio precoce, una forma intermedia ad esordio nell’infanzia e una forma miopatica con coinvolgimento isolato del muscolo-scheletrico ad esordio nell’età adulta. Nella forma adulta, i pazienti più anziani tendono a manifestare, in caso di digiuno o infezione, debolezza muscolare e, in concomitanza all’esercizio fisico, dolore muscolare, rabdomiolisi, rigidità muscolare e mioglobinuria. La condizione è ereditata in modo autosomico recessivo ed è dovuta a mutazioni nel gene ACADVL.

Miopatia con muscolatura increspata

La miopatia con muscolatura increspata (muscle rippling disease) è una patologia caratterizzata da contrazioni del muscolo scheletrico ad innesco meccanico (ad esempio tramite la pressione). Nella miopatia con muscolatura increspata, la stimolazione meccanica conduce a contrazioni muscolari silenti che si diffondono alle fibre muscolari vicine, causando così un’increspatura visibile che si muove lungo tutto il muscolo. La miopatia con muscolatura increspata viene solitamente trasmessa come tratto autosomico dominante ma anche l’ereditarietà autosomica recessiva è stata descritta. I sintomi muscolari includono fatica, crampi muscolari, dolore e rigidità in concomitanza all’esercizio fisico, iperirritabilità muscolare (i muscoli sono cioè insolitamente sensibili al movimento o alla pressione), ipertrofia muscolare e rigonfiamento muscolare (un impatto improvviso sul muscolo ne causa il rigonfiamento localizzato). Nella maggior parte dei pazienti lo stretching muscolare causa delle increspature visibili che si diffondono lungo tutto il muscolo e che possono durare da 5 a 20 secondi. L’esordio della patologia è variabile fra i 5 e i 54 anni di vita (età media: 22 anni). La maggior parte dei casi è associata a trasmissione autosomica dominante ed è causata da mutazioni nel gene CAV3. Esiste almeno un altro gene le cui mutazioni possono causare la miopatia con muscolatura increspata; tale gene è stato mappato sul cromosoma 1, ma non è ancora stato identificato.

Deficit congenito di glicosilazione 1t (o glicogenosi 14)

Il deficit congenito di glicosilazione 1t (o glicogenosi 14) è una patologia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche di gravità variabile. L’intolleranza all’esercizio, spesso accompagnata da un aumento della creatinchinasi sierica, si associa a debolezza muscolare, fatica e rabdomiolisi. Il deficit congenito di glicosilazione 1t è causato da mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta del gene PGM1.

Iter diagnostico raccomandato

La fibromialgia non è una malattia genetica. Tuttavia vi sono diverse condizioni geneticamente determinate che mostrano una certa somiglianza clinica alla fibromialgia e che con questa possono essere confuse. È quindi importante che i clinici siano edotti sulla diagnosi differenziale genetica della fibromialgia, al fine di evitare una diagnosi sbagliata. Ciò assume un rilievo ancora maggiore se si pensa che la fibromialgia è da molti considerata una tipica diagnosi per esclusione. Un ampio pannello di geni basato sull’analisi dell’esoma o del genoma tramite metodiche di next generation sequencing è certamente utile nel dirimere la diagnosi differenziale genetica del dolore muscolare cronico. A causa della eterogeneità del tipo di mutazioni coinvolte, il pannello di next generation sequencing va integrato da altre metodiche di genetica molecolare come la MLPA e l’analisi di lunghezza dei frammenti.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):

Fibromialgia, diagnosi differenziale genetica (APOPT1, ACADVL, AMPD1, C12ORF62, CAV3, CLCN1, CNBP, COA3, COA5, COA6, COL1A1, COL5A1, COL5A2, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, CPT2, ENO3, FARS2, FASTKD2, FMR1, GAA, LDHA, LRPPRC, MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1 MTTS1, NOD2, PET100, PFKM, PGAM2, PGM1, PMP22, POLG, PYGM, SCO1, SCO2, SLC16A1, SPR, SURF1, TACO1, TNFRSF1A, TNXB).

Il pannello include anche: analisi di lunghezza dei frammenti (gene CNBP), analisi MLPA (gene PMP22) e l’analisi completa del DNA mitocondriale.

Bibliografia:

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ORPHA285

OMIM: 245340232300300623103200232800606072615511

Other resources:

ghr.nlm.nih.gov (1)

ghr.nlm.nih.gov (2)

ghr.nlm.nih.gov (3)

ghr.nlm.nih.gov (4)

http://www.nhs.uk/Conditions/Fibromyalgia/Pages/Introduction.aspx

http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ds:H01248

Harrison, Principles of Internal Medicine (17th edition)

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