Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizioneย (EXOME PANEL):
Sintesi
La fibromialgia (o sindrome fibromialgia)ย รจ una condizione non paralizzante, non deformante e non degenerativa caratterizzata da dolore cronico diffuso (chronic widespread pain) e dolorabilitร . I segni cardine di questa condizione aspecifica consistono inย rigiditร muscolare, dolore muscolo-scheletrico diffuso, parestesie, disturbi del sonno e faticabilitร (astenia). Va sottolineato che la diagnosi di fibromialgia non รจ riconosciuta in modo unanime (o considerata allo stesso modo) da tutti i medici. La causa esatta della fibromialgia non รจ nota. Fin qui รจ stata messa in relazione alla riduzione dei livelli di alcuni neurotrasmettitori (come ad esempio la serotonina), di ormone della crescita (growth hormone – GH) e/o a possibili alterazioni nel processo di elaborazione dei segnali del dolore nel sistema nervoso centrale. Nonostante si ipotizzi che alcune persone possano avere una certa predisposizione genetica allโinsorgenza di questa sindrome, la fibromialgia non รจ una malattia genetica. Va tuttavia sottolineato che alcune malattie genetiche mostrano una certa somiglianza clinica alla fibromialgia. In questa scheda si vuole focalizzare lโattenzione proprio sulla diagnosi differenziale con alcune malattie genetiche che possono inizialmente essere erroneamente diagnosticate come fibromialgia, ritardando (a volte anche a lungo) la diagnosi corretta e ย lโapplicazione di protocolli di consulenza, trattamento e follow-up piรน appropriati.
Descrizione clinica dettagliata
Rigiditร muscolare, dolore muscolo-scheletrico diffuso (algie), parestesie (formicolii), disturbi del sonno e faticabilitร sono le caratteristiche cliniche principali della fibromialgia. I pazienti con fibromialgia possono alle volte sperimentare anche alcuni disturbi cognitivi, in inglese raggruppati sotto il termine di โfibro-fogโ, che consistono il piรน delle volte in problemi di memoria e concentrazione. Altre manifestazioni cliniche possono includere mal di testa, sindrome dellโintestino irritabile (inflammatory bowel syndrome – IBS), vescica irritabile, dismenorrea, sindrome premestruale, sindrome delle gambe senza riposo, dolore toracico di origine non cardiaca, sindrome degli occhi secchi (sindrome sicca), fenomeno di Raynaud (o simil-Raynaud) a mani e piedi e tachicardia in posizione supina a riposo.
In linea di massima i sintomi della fibromialgia possono peggiorare con lo stress, l’ansia, lโesposizione al freddo, l’umiditร o l’esercizio fisico eccessivo, mentre tendono a migliorare durante la stagione calda o durante le vacanze.
Esiste una certa sovrapposizione clinica tra fibromialgia e sindrome della fatica cronica, sebbene quest’ultima risulti piรน frequentemente e piรน distintamente associata a segni di infezione virale (febbricola, mal di gola, rigonfiamento dei linfonodi ascellari o cervicali). La sindrome della fatica cronica tende a comparire all’improvviso e i pazienti sono talvolta capaci di riferire la data esatta di insorgenza.
Ci sono diverse condizioni, per lo piรน di tipo reumatico, che spesso si associano al quadro clinico tipico della fibromialgia, fra cui:ย osteoartrite, del lupus eritematoso sistemico, dellโartrite reumatoide, della spondilite anchilosante e del disturbo temporo-mandibolare.
Diagnosticare la fibromialgia puรฒ essere particolarmente difficile poichรฉ non esiste alcun test specifico per diagnosticarla. La diagnosi di fibromialgia รจ tipicamente una diagnosi di esclusione, essendo per lo piรน basata sull’esclusione diย condizioni clinicamente simili e ben definibili sulla base dell’esame obiettivo, delle indagini strumentali di imaging (radiografie, TAC, risonanza magnetica) e/o del risultato di test genetici e biochimici. Il criterio dei cosiddetti โtender pointsโ (punti di dolorabilitร ) resta comunque largamente in uso nel percorso diagnostico. Si ritiene clinicamente significativa lโevocabilitร di un risposta dolorosa alla digitopressione in un numero variabile di punti specifici: da tre a sei (se il dolore evocabile รจ grave) o sette o piรน (se il dolore evocabile รจ piรน moderato).
ร importanteย ricordare che la diagnosi di fibromialgia non รจ unanimemente riconosciuta (o considerata allo stesso modo) da tutti i medici, il che puรฒ generare problemi in ambito medico-legale, specialmente per quanto riguarda il riconoscimento dello stato di malattia e/o di indennitร per patologia.
Genetica molecolare
Nonostante la fibromialgia abbia mostrato una chiara tendenza a ricorrere in piรน soggetti all’interno di certe famiglie, e nonostante in virtรน di ciรฒ siano stati condotti diversi studi genetici di associazione, appare chiaro che la fibromialgia non รจ una malattia genetica. ร possibile che alcune varianti polimorfiche in alcuni dei geni studiati possano conferire, al massimo, un certo grado di suscettibilitร allaย sviluppo di un quadro fibromialgico, senza tuttavia costituire la causa principale della condizione. Nonostante alcuni studi documentino i ridotti livelli di serotonina e di ormone della crescita, nessuna mutazione causativa รจ stata identificata nei geni associabili alle vie metaboliche di queste due molecole.
Diagnosi differenziale
Le patologie che di solitoย si cerca di escludere per prime nei pazienti con dolore cronico sono di origine non genetica e includono la sindrome della fatica cronica, l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla, l’ipotiroidismo, la polimialgia reumatica e la malattia di Lyme (borreliosi). Il test genetico non รจ dunque parte, ad oggi, dell’approccio di routine nella diagnosi di fibromialgia. Tuttavia, vi sono numerose malattie genetiche che possono presentarsi con una clinica a volte anche molto simile a quella della fibromialgia. Alcuni esempio includono i difetti della sintesi del collagene, delle proteine muscolari, dei canali ionici eย diversi difetti enzimatici. Per esempio, le miopatie metaboliche, che comprendono un gruppo clinicamente ed eziologicamente eterogeneo di deficit del metabolismo dei carboidrati, degli acidi grassi e dei mitocondri, sono da questo punto di vista rilevanti, cosรฌ come non sono da dimenticare alcune malattie genetiche neurologicheย e muscolari, alcuni tipi di sindrome di Ehlers-Danlos e altri tipi di patologie metaboliche. ร molto importante che i clinici siano informati sulla diagnosi differenziale genetica della fibromialgia, poichรฉ รจ importante evitare il disconoscimento diย patologie che potrebbero trarre beneficio da protocolli specifici di trattamento e follow-up e che potrebbero essere di rilievo anche per i consanguinei del paziente.
Prendendo in considerazione i dati della letteratura su schede malattia, review, sinopsi cliniche eย casi cliniciย documentati, la diagnosi differenziale genetica della fibromialgia dovrebbe includere almeno le seguenti entitร cliniche:
Deficit del complesso mitocondriale IV (deficit di citocromo C ossidasi)
Il deficit del complesso mitocondriale IV (detto anche deficit di citocromo C ossidasi o COX deficiency, vedi scheda dettagliata qui)ย รจ una malattia genetica metabolica molto rara. La condizione รจ principalmente caratterizzata dal coinvolgimento della muscolatura scheletrica, ma puรฒ anche essere generalizzata e, come tale, colpire anche cuore, cervello, reni, tessuto connettivo e fegato. La gravitร della patologia varia dalla forma infantile severa alla forma adulta paucisintomatica. In alcuni rari casi, i sintomi del deficit di citocromo C ossidasi non si manifestano fino allโadolescenza o allโetร adulta. La forma adulta รจ caratterizzata da dolori muscolari generalizzati, ipotonia e occasionalmente spasmi e rigiditร muscolare. I pazienti con la forma adulta possono avere una storia di diabete,ย ipoacusia, iperlipidemia, iperuricemia, ipertensione arteriosa, poliartrosi, ipogonadismo e ipotiroidismo. Debolezza, mialgie ed elevazione delle creatinfosfochinasi (CPK) puรฒ ย essere presente anche nella storia familiare. La biopsia muscolare dร risultati aspecifici, ma lโanalisi biochimica dellโomogenato muscolare puรฒ rilevare il difetto isolato del complesso IV e ridotte quantitร di coenzima Q (CoQ). Almeno per alcuni sintomi, iย pazienti con la forma adultaย possono trarre giovamento dallaย somministrazione di coenzima Q e da una dieta priva di glutine e a basso contenuto di carboidrati.
Le mutazione patogene che causano il deficit di citocromo C ossidasi sono per lo piรน rilevabili in geni del DNA nucleare e sono associate a trasmissione autosomica recessiva (APOPT1, C12ORF62, COA3, COA5, COA6, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, FARS2 FASTKD2, LRPPRC, PET100, POLG, SCO1, SCO2, SURF1, TACO1). Raramente il deficit di citocromo C ossidasi puรฒ essere causato da mutazioni in geni del DNA mitocondrialeย (MTCO1, MTCO2, MTCO3, MTTL1, MTTS1).
Sindrome dell’X fragile con tremore e atassiaย (FXTAS)
La sindrome dell’X fragile con tremore e atassia (fragile X tremor/ataxia syndrome – FXTAS)ย รจ causata da mutazioni gain-of-function (acquisizione di funzione) del geneย FMR1. La sindrome FXTAS si distingue dalla sindrome dell’X fragile con ritardo mentaleย (o sindrome di Martin-Bell) per via del fatto che quest’ultima รจ causata da mutazioni con perdita di funzione (loss-of-function) con conseguente comparsa di un quadro clinico completamente diversi. Ilย difetto geneticoย della sindrome FXTAS consiste in un’espansione da 55 a 200 triplette CGGย (detta anche “premutazione”) in una specifica regione del gene FMR1. L’espansione di piรน di 200 triplette ย (denominata mutazione completa o full mutation) da invece la sindrome dell’X fragile con ritardo mentale.
A parte il tremore e l’atassia ad insorgenza in etร avanzata, iย problemi medici associatiย alla premutazione di FMR1 includono fibromialgia, disturbi endocrini e disturbi di tipo psichiatrico. In particolare, in uno studio recente sulle donne con premutazione FMR1, รจ stata osservataย una certa tendenza alla co-occorrenza diย disfunzione endocrina e sintomi di fibromialgia.
Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo ipermobile
La sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile ย รจ generalmente considerata il tipo meno grave di sindrome di Ehlers-Danlos, sebbene alcune complicanze, soprattutto di tipo muscoloscheletrico, tendono a manifestarsi in alcuni pazienti. La pelle รจ spesso soffice e puรฒ essere leggermente iperestensibile. Lussazioni, sublussazioniย e manifestazioni articolari di tipo degenerativo sono comuni. Il dolore cronico, che รจ distinto da quello associato alla lussazione acuta, puรฒ anche essere grave e diventare sia fisicamente che psicologicamente disabilitante. La fatica e i disturbi del sonno sono frequentemente associati alla sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile, tanto che i pazienti vengono spesso diagnosticati con sindrome della fatica cronica, fibromialgia, depressione, ipocondriaย o addirittura accusati di fingere la malattia (malingering), prima che la sindrome venga correttamente diagnosticata grazie al riconoscimento della lassitร articolare tipica di questa condizione. Il dolore muscolare o miofasciale, localizzato in sede articolare o interarticolare, viene spesso riferito come forte e palpitanteย e ย puรฒ ascriversi a spasmi miofasciali e palpabili, anche nella regione dei tender points caratteristici della fibromialgia (specialmente in corrispondenza della muscolatura paravertebrale). La sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile รจ una condizione geneticamente determinata a trasmissione autosomica dominante, nella quale la maggior parte dei pazienti affetti ha un genitore a sua volta affetto. Sfortunatamente il gene associato a questa condizione non รจ ancora stato identificato e la diagnosi รจ quindi per ora basata esclusivamente sui criteri clinici raccomandati daย Beighton et al (1998)ย eย Levy (2016). Tuttavia, in alcuni pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos tipo ipermobile รจ stata documentata l’aploinsufficienza del gene TNXB.
Sindrome di Ehlers-Danlos dovuta a deficit di tenascina X
La sindrome di Ehlers-Danlos dovuta a deficit di tenascina X รจ clinicamente differente da tutte le altre forme di sindrome di Ehlers-Danlos, pur rientrando nella diagnosi differenziale del tipo ipermobile. Laย sindrome di Ehlers-Danlos dovuta a deficit di tenascina X ย รจ causata da mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta nel geneย TNXB. I pazienti con questo tipo di sindrome di Ehlers-Danlos mostrano lassitร articolare, iperestesnibilitร cutanea e facilitร alla formazione di ecchimosi, andando incontro a sublussazioni e dolore muscoloscheletrico cronico. ย Dal punto di vista tecnico, va ricordato che l’analisi del geneย TNXBย รจ complicata dalla presenza di uno pseudogene con sequenza pressochรฉ identica (TNXA) e da alcuni vuoti di annotazione dei suoiย trascritti.
Distrofia miotonica tipoย 2 (myotonic dystrophy 2 – DM2)
La distrofia miotonica due (DM2) รจ caratterizzata da miotoniaย e disfunzioneย muscolare (debolezza, dolore, rigiditร ) e, meno comunemente, da deficitย della conduzione cardiaca, cataratta subcapsulare posteriore iridescente, diabete mellito tipo 2 insulino-resistente e insufficienza testicolare.
Il gene CNBPย (precedentemente noto anche come ZNF9) รจ l’unico gene fino ad ora noto per essere causa, quando mutato,ย della distrofia miotonica tipo 2. L’introne 1 del gene CNBPย contiene un sequenza ripetutaย complessa (complex repeat motivo):ย (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. L’espansione della ripetizione CCTG causa la DM2. Il numero di ripetizioni CCTG negli alleli espansi varia approssimativamente da 75 a piรน di 11.000 (5.000 ripetizioni in media).
I sintomi della DM2 possono assomigliare al dolore muscolare diffuso e alla rigiditร tipici della fibromialgia, il che puรฒ non di rado ritardare la formulazione dellaย diagnosi corretta. La storia di alcune famiglie rivela infatti che, specialmente quando la valutazione clinica รจย condotta da cliniciย non esperti in DM2, i soggetti con mutazione CNBP restano non riconosciuti come pazienti DM2 finoย alla quinta/sesta decade, essendo spesso classificati come affetti daย “reumatismo”, fibromialgia, artrite reumatoide, miopatia infiammatoria, malattia atipica dei motoneuroni o malattia metabolica. Inย uno studio finlandese condotto su 63 pazienti con diagnosi di fibromialgia, la mutazione del gene CNBPย , che รจ patognomonica di DM2, ย รจ stata identificata in ben tre pazienti.
Neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da pressione
La neuropatia ereditaria con predisposizione alla paralisi da pressione (hereditary neuropathy with liability to pressure palsies – HNPP) รจ caratterizzata dalla comparsa di neuropatie focali da pressione ripetuta come la sindrome del tunnel carpale e la paralisi peroneale con caduta del piede. L’esordio haย solitamente luogo con un primo attacco di neuropatia nella seconda o terza decade di vita. Alcuni individui affetti mostrano anche segni di neuropatia periferica da lieve a moderata.ย
La HNPP รจ causata nell’80% dei casi da una delezione di geniย contigui della grandezza di 1,5 Mbย in regione cromosomicaย 17p11.2 causata da crossing-over ineguale che include il gene PMP22. Nel rimanente 20% dei casi, la condizione รจ causata da mutazioni puntiformi del gene PMP22, incluse mutazioni nonsenso, frame shift e mutazioni di splicing rilevabili al sequenziamento.ย
Nelย 75% dei casi, i pazienti con HNPPย hanno dolore e il dolore puรฒ essere il primo sintomo della malattia. In circa il 30% dei casi i pazienti lamentano una sintomatologia simile a quella della fibromialgia, che frequentemente risulta essere la diagnosi iniziale.
ย Deficit di sepiapterina reduttasi
Il deficit di sepiapterina reduttasi (anche noto come ipersonniaย DOPA-responsive o distonia DOPA-responsive) รจ una patologia autosomica recessiva causata da mutazioniย bialleliche nel gene SPR. Lo spettroย fenotipico del deficit di sepiapterinaย reduttasi varia da un singificativo deficit cognitivo e motorio fino a un quadro sfumato con segni clinici minimi eย non รจ mai stato completamente descritto in modo completamente chiaro.ย Nella maggior parte dei pazienti si possono osservare ritardo motorio e del linguaggio, ipotonia assiale, debolezza e crisi oculogire. I sintomi mostrano una certa fluttuazione durante la giornata e sembrano beneficiare del riposo. Altre caratteristiche cliniche comunemente descritte includono i segni di parkinsonismo (tremore, bradicinesia, faccia a maschera, rigiditร ), ipertonia degli arti, iperreflessia, problemi cognitivi, psichiatrici e/o anomalie comportamentali, disunzione autonomica e disturbi del sonno (ipersonnia, sonnolenza e difficoltร nell’iniziare o mantenere il sonno). I portatori eterozigoti sono solitamente non affetti, anche se pare siano stati riportati alcuni casi in qualche modo sintomatici. In particolare, in una famiglia, i soggetti eterozigoti mostravano segni clinici simili a quelli della fibromialgia.
Adiposi dolorosa (malattia di Dercum)
L’adiposi dolorosa, anche nota come malattia diย Dercum, รจ caratterizzata da obesitร generalizzata e da dolore cronico pronunciato e disabilitante localizzato nel tessuto adiposo delle estremitร prossimali, del tronco, dell’area pelvica e dei glutei, mentre faccia e mani sono solitamente risparmiati. Altri sintomi associati includono i lipomi, la debolezzaย generale, la fatica, i disturbi del sonno, la costipazione e alcuni disturbi psichiatrici. L’adiposi dolorosa sembra essere molto piรน frequente nelle donne che negli uomini (da 5 a 30 volte piรน frequente) e si manifesta solitamente fra i 35 e i 50 anni di etร .
Nella maggioranza dei casi la malattia di Dercum si manifesta in modo sporadico. Tuttavia, sono stati riportati alcuni rari casi di ricorrenza familiare che suggeriscono la possibilitร di tramissione autosomica dominante. Il gene della malattia di Dercum รจ ancora sconosciuto, perciรฒ la diagnosi รจ basata esclusivamente su criteri clinici.
Miotonia congenita
La miotoniaย congenita รจ una miopatiaย ereditaria causata da mutazioni nel gene CLCN1. L’ereditarietร della patologiaย puรฒ essere sia autosomica dominante che autosomica recessiva. La miotoniaย congenita รจ una patologiaย di tipo non distrofico caratterizzataย da rigiditร muscolare e incapacitร del muscolo di rilassarsi dopo una contrazione volontaria, ma puรฒ raramente manifestarsi anche sotto forma diย crampi muscolari o mialgie diffuse. Sono stati infatti riportati casi di pazienti che, manifestando dolore cronico diffuso, mal di testa cronico inย gravidanza, depressione e/o crampi muscolari indotti dal freddo, sonoย stati inizialmente diagnosticati come affetti da fibromialgia e successivamente riconosciuti affetti da miotonia congenita grazie all’identificazione di mtuazioniย CLCN1.
Deficit di trasporto del lattato eritrocitario
Il deficit di trasporto dell’lattato eritrocitario รจ una rara condizione caratterizzata dalla comparsa di forte dolore toracico e crampi muscolari a seguito di esercizio fisico intenso. Laย condizione viene classificata come deficit congenito del metabolismo. Il deficit di trasporto del lattato eritrocitario mostra un’ereditarietร autosomica dominante ed รจ causata da mutazioni nel gene SLC16A1. I pazienti eterozigoti fin qui riportati mostrano un aumento della creatinchinasi sierica, e una riduzione della clearance del lattato eritrocitario, che risulta cosรฌ essere pari al 40-50% dei valori normali. Il dolore toracico puรฒ essere inizialmente diagnosticato in modo errato come dolore di origine cardiaca.ย I crampiย muscolari indotti dall’esercizio fisico si associano aย rigiditร muscolare e fatica. I sintomi possono essere indotti dal calore.
Sindrome di Ehlers-Danlos syndrome tipo classico
La sindrome di Ehlers-Danlos tipo classico รจ una patologia a tramissione autosomica dominante causata da mutazioni nel gene COL1A1, COL5A1 o COL5A2. La sindrome di Ehlers-Danlos tipo classico รจ caratterizzata da lassitร cutanea e lassitร articolare generalizzata (in particolare alle grandi articolazioni), che possono portare a deformitร muscoloscheletriche e a diverse complicanze ortopediche. I pazienti con questo tipo di sindrome di Ehlers-Danlos possono riferire elevati livelli di dolore cronico. Va tuttavia sottolineato che la sindrome รจ clinicamente variabile da paziente a paziente, sia per quanto riguarda il tipo che la gravitร dei segni e dei sintomi clinici riscontrabili.
Deficit di carnitina palmitoiltrasferasi II (CPT II deficiency)
Il deficit di carnitina palmitoiltrasferasi II รจ una malattia genetica che ostacola l’utilizzo di alcuni grassi per la produzione di energia, sopratutto in caso di mancata assunzione di cibo. La forma miopatica della malattia รจ caratterizzata da episodi ricorrenti di dolore muscolare (mialgie) e di debolezza ed รจ associata alla degradazione del tessuto muscolare (rabdomiolisi) con conseguente mioglobinuria (escrezione nelle urine della mioglobina, proteina contenuta nei muscoli).
Gli episodi di mialgia e rabdomiolisi possono essere scatenati dall’esercizio, dallo stress, dell’esposizione a temperature estreme, dalle infezioni, dalle anestesie o dai periodi di digiuno. Il primo episodio di solito si verifica durante l’infanzia o l’adolescenza. La maggior parte delle persone affette dalla forma miopatica restano di solito asintomatici fra un attacco e l’altro. La condizione รจ causata da mutazioni bialleliche nel gene CPT2. I portatori sani di mutazioni nel gene CPT2 sono generalmente asintomatici. Tuttavia, sono stati descritti alcuni portatori sani della mutazione p.Arg503Cys che manifestano qualche tipo di sintomo.
Febbre periodica familiare
La febbre periodica familiare (anche nota col nome di sindrome periodica associata al recettore TNF o TNF receptor-associated periodic syndrome – TRAPS o febbre iberniana familiare) รจ una condizione caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre. La febbre dura tipicamente per circa tre settimane, ma puรฒ durare anche da pochi giorni a alcuni mesi. Alcuni pazienti vanno avanti per anni senza sviluppare alcun episodio febbrile. Gli episodi febbre insorgono in modo spontaneo, ma possono essere scatenati anche da traumi, infezioni, stress, esercizio o cambiamenti ormonali.
Durante gli episodi di febbre i pazienti possono sviluppare dolore muscolare e addominale e un tipico rash cutaneo, caratteristicamente diffuso sugli arti. Sempre durante l’episodio febbrile, i pazienti possono presentare anche edema periorbitale, dolore articolare, peritonite sterile, altralgia, mialgia, rigiditร muscolare, iniezione congiuntivale e segni di infiammazione in varie aree. Un quarto dei pazienti con TRAPS sviluppa amiloidosi, cioรจ l’accumulo nei reni di una proteina chiamata amiloide che, alla lunga, puรฒ portare a insufficienza renale. L’etร di insorgenza della TRAPS se รจ variabile. La patologia รจ autosomica dominante ed รจ causata da mutazioni nel gene TNFRSF1A. Le anomalie nelle analisi ematiche di routine includono l’aumento della velocitร di eritrosedimentazione e un aumento della conta leucocitaria. La condizione mostra una buona risposta alle dosi elevate di steroidi.
Glicogenosi tipo 2 (o malattia di Pompe)
La glicogenosi tipo 2 (o malattia di Pompe – Glicogen storage disease 2 – GSD2) รจ causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene GAA. La glicogenosi di tipo II rappresenta il prototipo della malattia da accumulo lisosomiale. Nella forma giovanile e nella forma adulta (malattia di Pompe ad esordio tardivo), il quadro clinico รจ dominato dal coinvolgimento dell’apparato muscolo-scheletrico. La malattia di Pompe ad esordio tardivo solitamente si manifesta come una miopatia dei cingoli con precoce coinvolgimento respiratorio. In alcuni pazienti รจ stato descritto il manifestarsi di sintomi simili a quelli della fibromialgia in associazione a sindrome dell’intestino irritabile.
Glicogenosi tipo 5ย (malattia di McArdle)
La glicogenosi tipo 5 (GSD5, o malattia di McArdle) รจย una miopatia metabolica caratterizzata da intolleranza all’esercizio fisico che si manifesta con rapido affaticamento, mialgie e crampi muscolari. Lโesordio avviene solitamente nella prima decade di vita ma รจ comunque variabile. Debolezza muscolare persistente si manifesta in circa il 25% dei pazienti, specialmente a carico della muscolatura prossimale e piรน frequentemente nei soggetti di etร avanzata. Circa il 50% dei pazienti va incontro a episodi ricorrenti di mioglobinuria. Molti soggetti ricordano di aver sofferto di una sintomatologia dolorosa fin dalla prima infanzia, ma la patologia viene raramente diagnosticata prima dell’etร adulta. Alcuni pazienti lamentano il peggioramento della sintomatologia in corrispondenza della mezza etร , talora in associazione a deperimento muscolare. La patologia viene trasmessa secondo un modello di ereditarietร autosomico recessivo ed รจ causata da mutazioni bialleliche nel gene PYGM.
Glicogenosi tipo 7 (malattia di Tarui)
La glicogenosi 7 (glycogen storage disease VII – GSD7, o malattia di Tarui) รจ una patologia metabolica a trasmissione autosomica recessiva clinicamente caratterizzata da intolleranza all’esercizio fisico, crampi muscolari, dolore e rigiditร muscolari ed emolisi compensata. La mioglobinuria รจ variabile. Non tutti i pazienti con glicogenosi tipo 7 ricercano il supporto medico poichรฉ in alcuni casi la sintomatologia resta relativamente lieve. La malattia di Tarui รจ causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene PFKM.
Glicogenosi tipo 10
La glicogenosi 10 (glycogen storage disease X – GSD10 o PGAMM deficiency) รจ causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene PGAM2. L’esordio della glicogenosi 10 รจ tipicamente osservabile nell’infanzia, ma puรฒ verificarsi anche nella seconda decade. I sintomi sono solitamente indotti solo dall’esercizio fisico intenso e includono crampi muscolari (a volte osservabiliย anche nei portatori sani eterozigoti), mialgie e rabdomiolisi.
Glicogenosi 11
La glicogenosi 11 (GSD11 o deficit di lattato deidrogenasi A) รจ causata da mutazioni bialleliche nel gene LDHA. I pazienti affetti da questa condizione lamentano fatica, rigiditร , dolore e crampi muscolari nel contesto di un quadro generalizzato di intolleranza allโesercizio fisico. In alcuni pazienti l’esercizio fisico particolarmente intenso puรฒ portare a lisi muscolare (rabdomiolisi). La gravitร dei segni e dei sintomi clinici nei pazienti con deficit di lattato deidrogenasi A รจ comunque estremamente variabile.
Glicogenosi 13
La glicogenosi 13 (GSD13) si ritiene sia causata da mutazioni nel gene ENO3. Tuttavia soltanto un solo paziente รจ stato fino ad ora descritto. Questo paziente mostrava intolleranza all’esercizio, mialgie e aumento della creatinchinasi sierica.
Malattie mitocondriali
Nell’ambito delle malattie mitocondriali รจ possibile identificare un sottogruppo di pazienti con esordio in etร adulta che tendono a manifestare in modo atipico segni di miopatia sporadica isolata e intolleranza all’esercizio fisico, variabilmente accompagnati da debolezza muscolare e mioglobinuria. ร importante che i clinici siano a conoscenza di questo tipo di patologia, poichรฉ alcuni di questi pazienti vengono erroneamente diagnosticati come affetti da sindrome della fatica cronica o fibromialgia. Le malattie mitocondriali con possibile esordio nell’etร adulta sono la miopatia isolata da mutazioni del citocromo b (MT-CYB), la MERRF, la MELAS e la sindrome di Kearn-Sayre.
Sindrome di Yao
La sindrome di Yao, precedentemente conosciuta come malattia autoinfiammatoria associata a mutazioni del gene NOD2, รจ una patologia periodica caratterizzata da febbre, dermatite, poliartrite, rigonfiamento delle gambe, sintomi gastrointestinali e sintomi simili a quelli della sindrome sicca. La patologia รจ causata da mutazioni nel gene NOD2. In questi pazienti la fibromialgia รจ a volte descritta come patologia associata in comorbiditร . La diagnosi viene solitamente posta fra la terza e la quarta decade di vita.
Deficit di mioadenilato deaminasi
Il deficit di mioadenilato deaminasi รจ una condizione a trasmissione autosomica recessiva che si puรฒ manifestare con dolore muscolare indotto dall’esercizio, occasionalmente associato a rabdomiolisi e aumento della creatinchinasi sierica. A volte si puรฒ anche manifestare con ipotonia infantile. Tuttavia il fatto che alcuni individui omozigoti siano completamente asintomatici ha suggerito ad alcuni autori che il deficit di mioadenilato deaminasi, causato da mutazioni nel gene AMPD1, non sia propriamente classificabile come patologia e che sia sostanzialmente una condizione innocua.
Deficit di VLCAD
Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga (very long chain acil-CoA dehydrogenase) viene classificato in tre forme diverse: una forma grave ad esordio precoce, una forma intermedia ad esordio nell’infanzia e una forma miopatica con coinvolgimento isolato del muscolo-scheletrico ad esordio nellโetร adulta. Nella forma adulta, i pazienti piรน anzianiย tendono a manifestare, in caso di digiuno o infezione, debolezza muscolare e, in concomitanza allโesercizio fisico, dolore muscolare, rabdomiolisi, rigiditร muscolare e mioglobinuria. La condizione รจ ereditata in modo autosomico recessivo ed รจ dovuta a mutazioni nel gene ACADVL.
Miopatia con muscolatura increspata
La miopatia con muscolatura increspata (muscle rippling disease) รจ una patologia caratterizzata da contrazioni del muscolo scheletrico ad innesco meccanico (ad esempio tramite la pressione). Nella miopatia con muscolatura increspata, la stimolazione meccanica conduce a contrazioni muscolari silenti che si diffondono alle fibre muscolari vicine, causando cosรฌ unโincrespatura visibile che si muove lungo tutto il muscolo. La miopatia con muscolatura increspata viene solitamente trasmessa come tratto autosomico dominante ma anche l’ereditarietร autosomica recessiva รจ stata descritta. I sintomi muscolari includono fatica, crampi muscolari, dolore e rigiditร in concomitanza all’esercizio fisico, iperirritabilitร muscolare (i muscoli sono cioรจ insolitamente sensibili al movimento o alla pressione), ipertrofia muscolare e rigonfiamento muscolare (un impatto improvviso sul muscolo ne causa il rigonfiamento localizzato). Nella maggior parte dei pazienti lo stretching muscolare causa delle increspature visibili che si diffondono lungo tutto il muscolo e che possono durare da 5 a 20 secondi. L’esordio della patologia รจ variabile fra i 5 e i 54 anni di vita (etร media: 22 anni). La maggior parte dei casi รจ associata a trasmissione autosomica dominante ed รจ causata da mutazioni nel gene CAV3. Esiste almeno un altro gene le cui mutazioni possono causare la miopatia con muscolatura increspata; tale gene รจ stato mappato sul cromosoma 1, ma non รจ ancora stato identificato.
Deficit congenito di glicosilazione 1t (o glicogenosi 14)
Il deficit congenito di glicosilazione 1t (o glicogenosi 14)ย รจ una patologia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche di gravitร variabile. L’intolleranza all’esercizio, spesso accompagnata da un aumento della creatinchinasi sierica, si associa a debolezza muscolare, fatica e rabdomiolisi. Il deficit congenito di glicosilazione 1t รจ causato da mutazioni in omozigosi o eterozigosi composta delย gene PGM1.
Iter diagnostico raccomandato
La fibromialgia non รจ una malattia genetica. Tuttavia vi sono diverse condizioni geneticamente determinate che mostrano una certa somiglianza clinica alla fibromialgia e che con questa possono essere confuse. ร quindi importante che i clinici siano edotti sulla diagnosi differenziale genetica della fibromialgia, al fine di evitare una diagnosi sbagliata. Ciรฒ assume un rilievo ancora maggiore se si pensa che la fibromialgia รจ da molti considerata una tipica diagnosi per esclusione. Un ampio pannello di geni basato sull’analisi dell’esoma o del genomaย tramite metodiche di next generation sequencing รจ certamente utile nel dirimere la diagnosi differenziale genetica del dolore muscolare cronico. A causa della eterogeneitร del tipo di mutazioni coinvolte, il pannello di next generation sequencing va integrato da altre metodiche di genetica molecolare come la MLPA e l’analisi di lunghezza dei frammenti.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizioneย (EXOME PANEL):
Il pannello include anche: analisi di lunghezza dei frammentiย (gene CNBP), analisi MLPA (gene PMP22) e l’analisi completa del DNA mitocondriale.
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Other resources:
http://www.nhs.uk/Conditions/Fibromyalgia/Pages/Introduction.aspx
http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ds:H01248
Harrison, Principles of Internal Medicine (17th edition)