Espansione fenotipica nelle malattie rare

Cos'è l'espansione del fenotipo?

Eseguendo test genetici attraverso la Next Generation Sequencing ad alta resa, più specificamente eseguendo il sequenziamento dell'intero esoma e dell'intero genoma, è possibile scoprire che i pazienti affetti da una sindrome ben definita abbiano una mutazione patogena in un gene precedentemente noto per essere associato ad un fenotipo differente. Allo stesso modo, un paziente con una certa sindrome causata da una mutazione in un gene noto può improvvisamente mostrare nuovi segni o sintomi fino ad ora sconosciuti. Questi due casi descrivono perfettamente il concetto di espansione del fenotipo nel campo delle malattie rare. Per essere più chiari, forniremo più avanti un paio di esempi clinici. Il concetto di espansione del fenotipo è molto importante e pensiamo che dovrebbe essere aggiunto in qualsiasi libro di Genetica Medica, insieme ad altri principi genetici ben noti come l'espressività variabile, la penetranza incompleta, l'eterogeneità allelica e genetica, il pleiotropismo, ecc.

Perché si verifica l'espansione del fenotipo?

Parti diverse di un gene codificano per parti diverse di una proteina. Inoltre, le mutazioni patogene possono essere di tipi molto distinti, portando al guadagno o alla perdita della funzione proteica. Infine, i geni sono immersi in un universo molecolare di migliaia di altri geni, che possono modulare l'espressione genica in vari modi. Queste sono probabilmente le cause principali del fenomeno dell'espansione fenotipica, ovvero queste sono le ragioni per cui un nuovo tipo di mutazione (o mutazioni in diverse parti del gene) può causare segni clinici nuovi, finora sconosciuti, o addirittura una sindrome completamente nuova.

Come si riconosce un caso di espansione fenotipica?

Questa è probabilmente la domanda più difficile a cui rispondere. Poiché pazienti e medici hanno bisogno di una risposta chiara e corretta dai test genetici, i referti medici devono essere basati sulle conoscenze acquisite e dovrebbero essere generalmente piuttosto conservativi (o almeno così pensiamo che dovrebbe essere in qualsiasi buon laboratorio di test genetici). Quindi, quando troviamo una variante di significato incerto (VUS) o anche una mutazione verosimilmente patogena in un gene il cui fenotipo associato non si sovrappone alle caratteristiche cliniche del paziente, potrebbe essere molto difficile andare nella giusta direzione dell'interpretazione clinica. Se il paziente mostra almeno alcuni dei segni clinici cardinali di una certa sindrome, oltre a mostrarne alcuni completamente inaspettati, è più facile per il Genetista Medico avventurarsi in una probabile diagnosi con possibilità di espansione fenotipica. Molto più difficile è il caso di un paziente che non mostra nessuno dei segni clinici attesi di una nota associazione gene-sindrome, perché anche la mutazione apparentemente peggiore (ad esempio una nonsenso o una mutazione frameshift) è sempre accompagnata dalla possibilità di essere una variante neutra. Quindi, una mutazione verosimilmente patogena in un gene che non dovrebbe causare il fenotipo del nostro paziente deve essere considerata con estrema cautela. Tuttavia, anche in questo caso, si possono dare suggerimenti al medico curante e al paziente per custodire tale mutazione per il futuro, quando le nuove conoscenze scientifiche acquisite possono spiegare il suo reale significato clinico (o addirittura confermare la diagnosi!).

Alcuni esempi di espansione fenotipica: COL12A1 e SMARCA2

Riportiamo qui un paio di esempi, che possono aiutarci a comprendere meglio il significato di espansione fenotipica in genetica medica. Considereremo due geni: COL12A1 e SMARCA2.

In uno studio di Punetha et al., 2019 (PMID: 27348394), gli autori suggeriscono di espandere il quadro clinico delle miopatie congenite correlate a COL12A1 poiché hanno identificato una mutazione missenso in eterozigosi in un paziente con un fenotipo intermedio tra il già noto fenotipo lieve della miopatia Bethlem-like e la forma congenita grave con mancato raggiungimento della deambulazione. Gli autori hanno concluso che il loro caso espande lo spettro fenotipico per le malattie associate a COL121A1. Anche in un altro studio sul gene COL12A1 (Mohassel et al., 2019, PMID: 31509352), gli autori evidenziano che l'intero spettro fenotipico delle malattie relate a COL12A1 non è stato ancora ben delineato.

Vediamo ora SMARCA2: le mutazioni in eterozigoti nel gene SMARCA2 sono state finora associate alla sindrome di Nicolaides-Baraitser, che è caratterizzata da grave ritardo mentale, convulsioni ad esordio precoce, bassa statura, tratti del viso dismorfici e capelli radi. Recentemente, è stato pubblicato che mutazioni nel gene SMARCA2 che si raggruppano al di fuori del dominio dell'elicasi causano una nuova sindrome riconoscibile con disabilità intellettiva e con il tratto distintivo della blefarofimosi (PMID: 32694869).

Sospetto di espansione fenotipica: cosa fare dopo

OK, hai trovato una mutazione molto interessante in un gene fantastico! Tuttavia, le caratteristiche del tuo paziente sembrano essere (molto) lontane dal fenotipo clinico noto per essere associato a quel gene. Quindi pensi che questo potrebbe essere un caso di espansione fenotipica. Cosa fare dopo?

A questo punto, pensiamo che dovresti porti almeno due domande:

  1. Il paziente presenta almeno alcune delle caratteristiche cliniche cardinali della sindrome associata a questo gene?
  2. Esistono prove sufficientemente forti per considerare la mutazione come verosimilmente patogena o almeno un VUS "forte"?

Se hai potuto rispondere "sì" a entrambe le domande, è probabile che si tratti di un caso di espansione fenotipica e, di conseguenza, sia il medico curante che il paziente dovrebbero essere informati.

Se hai dovuto rispondere "no" a entrambe le domande, allora dovresti probabilmente andare avanti e guardare le varianti del paziente in altri geni.

Se hai potuto rispondere "sì" solo a una delle due domande, allora potrebbe ancora valere la pena di ricordare questa mutazione per il futuro, soprattutto per rimanere aperto alle scoperte mediche acquisite di recente che possono aiutare la re-interpretazione delle varianti.

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