Ereditarietà autosomica dominante

Da genitore a figlio

ereditarietà autosomica dominanteL’ereditarietà (o trasmissione) autosomica dominante è tipica delle malattie genetiche causate da mutazione su una soltanto delle due copie di un gene (quella paterna o quella materna). Nell’ereditarietà autosomica dominante la malattia si trasmette tipicamente da genitore a figlio, ma i genitori possono tavolta essere clinicamente sani (come nel caso delle mutazioni de novo o della penetranza incompleta). Il rischio riproduttivo tipico della tramissione autosomica dominante è del 50%: un genitore affetto ha cioè il 50% di possibilità, ad ogni concepimento, di trasmettere la propria condizione alla prole, indipendentemente dal sesso del nascituro.

Mutazioni de novo

Le mutazioni de novo (cioè insorte per la prima volta nell’embrione) e le mutazioni dovute a mosaicimo germinale parentale (stato nel quale uno dei due genitori reca la mutazione-malattia solo in alcune delle sue cellule germinali, spermatozoi o cellule uovo) sono tipiche delle malattie a tramissione autosomica dominante. Nel caso di mutazione de novo il rischio di ricorrenza della malattia nelle gravidanze successive è molto inferiore rispetto al valore tipico del 50% di cui sopra. Nei casi di mutazione de novo, infatti, si attribuisce un rischio di ricorrenza empirico di circa il 5%. Il rischio è attribuito è del 5% poiché non si può mai dire con certezza se la mutazione sia realmente insorta de novo o se sia presente a mosaico nelle gonadi di uno dei genitori (lo stato di mosaicismo germinale è infatti impossibile da verificare e va supposto ogniqualvolta ci si ritrovi di fronte ad una apparente mutazione de novo). Le malattie autosomiche dominanti sono spesso dovute a mutazioni gain-of-function o a mutazioni che causano aploinsufficienza (si veda anche la pagina sull’aploinsufficienza).

Domande frequenti sull’ereditarietà autosomica dominante

1. I genitori sono sempre affetti?

Dipende. Anzitutto solo uno dei due genitori è affetto. Ma non sempre. Nei casi dovuti a mutazioni de novo o a mutazioni derivate da mosaicismo germinale parentale, nessuno dei due genitori è affetto e si può dunque dire a tutti gli effetti che la malattia appare per la prima volta nella famiglia. Un altro motivo per il quale nessuno dei due genitori appare affetto è la possibilità della penetranza incompleta, fenomeno per il quale la malattia può non essere clinicamente evidente nei soggetti che rechino la mutazione. La penetranza, che può avere tassi variabili da malattia e malattia e che in alcune patologie raggiunge sostanzialmente il 100% (vedi ad esempio la sclerosi tuberosa), è verosimilmente controllata dall’azione di fattori epigenetici che modulano l’effetto patogeno della mutazione-malattia. Un soggetto recante la mutazione-malattia, anche se non affetto, può comunque trasmettere la mutazione alla prole.

2. Può un soggetto affetto trasmettere la malattia alla prole?

Certamente sì, con un rischio pari al 50% ad ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro. Va tuttavia ricordato che alcune gravi sindromi autosomiche dominanti non consentono al paziente di raggiungere la fitness riproduttiva, cioè di riprodursi (si pensi alle sindromi con grave ritardo mentale o con prospettive di sopravvivenza molto limitate).

3. Può la malattia manifestarsi in maniera diversa o con gravità variabile in membri diversi della famiglia?

Spesso sì. Le malattie genetiche autosomiche dominanti sono non di rado caratterizzate sia da penetranza incompleta che da espressività variabile (da soggetto a soggetto, cioè, anche all’interno di una stessa famiglia, segni e sintomi possono variare notevolmente, sia pur nei limiti dello spettro clinico caratteristico della malattia).

4. Può un genitore affetto concepire più di un figlio affetto?

Sì. È bene ricordare che il rischio di ricorrenza del 50%, oltre ad essere indipendente dal sesso del nascituro, si rinnova ad OGNI gravidanza.

5. È possibile fare la diagnosi prenatale precoce di una malattia autosomica dominante?

Sì, a patto che la diagnosi della malattia sia confermata e che la mutazione-malattia sia nota, essendo precedentemente stata identificata nei soggetti affetti della famiglia. Va comunque ricordato che, poiché le malattie a tramissione autosomica dominante si manifestano non di rado in età adulta, la diagnosi prenatale non è consentita per patologie ad esordio tardivo per le quali non siano dimostrabili i vantaggi di una diagnosi precoce.

6. È indicata la diagnosi prenatale precoce anche nei casi di mutazione de novo?

Sì, proprio perchè non è mai possibile sapere se una mutazione sia effettivamente de novo (e quindi unica) o derivata da uno stato di mosaicismo gonadico parentale, la diagnosi prenatale precoce è indicata anche nei casi di verosimile mutazione de novo nel primo figlio. In effetti, il mosacismo gonadico conferisce un rischio di ricorrenza empirico stimato attorno al 5% ad ogni gravidanza.

7. Le patologie cromosomiche sono autosomiche dominanti?

No, l’ereditarietà mendeliana è tipica della patologia genica e non della patologia cromosomica. Le aberrazioni cromosomiche di grandi dimensioni (anomalie macroscopiche di numero o di struttura), anche quando siano causate dallo sbilanciamento di un riarrangiamento di cui uno dei due genitori e portatore, non vengono mai trasmesse secondo i principi dell’ereditarietà mendeliana (gli embrioni con corredo cromosomico sbilanciato tendono infatti a essere selezionati negativamente durante il concepimento o nelle fasi iniziali della gravidanza, alterando in modo significativo, ma difficilmente calcolabile, le probabilità di avere un figlio affetto piuttosto che sano).

8. Il ritardo mentale fa parte del quadro clinico delle malattie a tramissione autosomica dominante?

Non sempre. Esistono numerose sindromi autosomiche dominanti caratterizzate da quadri malformativi complessi che includono il ritardo mentale, ma esistono anche numerose altre condizioni compatibili con uno stile di vita pressoché normale (o non gravemente compromesso).

9. Esistono cure per le malattie a tramissione autosomica dominante?

La disponibilità di trattamento per le malattie genetiche non dipende dal tipo di ereditarietà, ma dal tipo di malattia, in particolare dalla gravità, dalla tendenza alla progressione (se si tratta cioè di disturbi statici o di disturbi evolutivi) e dal meccanismo patogenetico sottostante (per alcune malattie di tipo metabolico sono disponibili terapie enzimatiche sostitutive).

10. È la terapia genica una soluzione per le malattie autosomiche dominanti?

Come detto, la possibilità di cura delle malattie genetiche non dipende dal tipo di ereditarietà, ma dalle caratteristiche eziologiche e cliniche della malattia. I protocolli di terapia genica attualmente approvati sono poschissimi.

Posted in Academia, Biologia Molecolare, Genetica Medica, Ultimo Aggiornamento and tagged , , , , .

20 Comments

  1. Salve io sono una ragazza affetta dalla sindrome split hands and foot.La mia storia è particolare, costruendo il mio albero genealogico nè i miei bisnonni, nè nonni e nè i miei genitori presentano visivamente la mia stessa malformazione fisica.Io presento agenesia dei raggi centrali a mani e piedi e tutto il resto nella norma, il mio è stato un caso isolato ai soli arti.Mia madre dopo di me ha avuto un interruzione volontaria di gravidanza ed il bambino non nato, era maschio con le mie malformazioni fisiche.Orà sono adulta prossima al matrimonio, e prossima ad un’ analisi genetica in seguito alla mia volontà di avere un bambino.In attesa di capire di che mutazione si tratti e se sia al massimo un caso di mosaicismo germinale vorrei sapere se voi avete avuto casi simili al mio e la cui portatrice o portatore della mutazion e malformazione fisica abbia avuto figli non affetti da tutto ciò.So bene che dovrò fare una diagnosi genetica preimpianto qualora la mia mutazione fosse dominante, ma la mia è una semplice curiosità.Grazie

    • Gent. Sig.ra Maria,

      grazie per il messaggio. Esistono diversi sottotipi genetici della sindrome split hands and foot: SHFM1 (a trasmissione autosomica dominante), SFHM2 (a trasmissione X-linked), SHFM3 (a trasmissione autosomica dominante), SFHM4 (a trasmissione autosomica dominante), SFHM5 (ereditarietà non ben definita) e SFHM6 (a trasmissione autosomica recessiva). Non è inoltre da escludere che altre forme possano essere causate da mutazioni in geni non ancora identificati. La via migliore per definire al meglio il caso clinico è quella di passare attraverso una consulenza genetica, cui verosimilmente seguiranno i test genetici del caso (cariotipo e/o array-CGH, eventualmente integrate, in caso di esito negativo, dal sequenziamento). Una volta raggiunta la conferma genetica, sarà certamente possibile effettuare calcoli più precisi sulle possibilità di ricorrenza in caso di concepimento. Se desidera procedere alla consulenza e al test genetico con noi, può scrivere a info@bredagenetics.com o telefonare allo 030 22 19 32 89. In alternativa può rivolgersi al suo curante.

  2. Buongiorno, io avrei bisogno di un chiarimento, nella mia famiglia ci sono stati casi di sindrome di brugada, mio zio paterno e sua cugina, hanno concepito due figli che sono poi deceduti in età adulta, da parte di questa cugina ci sono stati altri casi di morte cardiaca, non avendo disposto autopsia, non è stato possibile imputare la morte a sindrome di brugada, mio padre è deceduto a 61 anni , per un tumore, io e mio fratello abbiamo fatto i dovuti accertamenti e pare sia tutto a posto. .un altro fratello di mio padre ha fatto gli esami del caso che hanno dato esito negativo, mentre i suoi figli sono affetti da brugada. .ma se il gene è dominante, con è possibile che lui non sia affetto e i suoi figli si ? Molte grazie

  3. Salve! Avrei bisogno di un parere da esperti..5 giorni fa purtroppo ho dovuto compiere un’interruzione volontaria di gravidanza al 5 mese perché la mia bambina aveva entrambi i reni policistici che le stavano ritardando la crescita ed inoltre c’era assenza di liquido amniotico dovuto proprio all’insufficienza renale e le avevano portato l’ingrossamento del cuore. È stata una scelta difficile ma ho purtroppo la mia bambina non aveva futuro stava cedendo ormai. L’autopsia ho deciso di non farla fare in quanto mi hanno spiegato chiaramente in ospedale che non sarebbero state fatte ricerche genetiche per avere risposte della causa di questa malformazione ai reni. Nella mia famiglia non c’è mai stato nessun caso simile,nella famiglia del mio compagno non so,lui è sano,come d’altronde anche i suoi fratelli e genitori; l’unica cosa è che il fratello ebbe un problema simile con la sua unica bambina..due anni fa sua moglie arrivó fino al parto senza problemi..la bambina essendo nata di 8 mesi fu messa in incubatrice, ma un giorno dopo la nascita le si gonfió il lancino perché in pratica non riusciva ad espellere urina,non ci fu nulla da fare e la bambina non ce la fece..ora loro non andarono a fondo,ma io ho paura che si tratti della stessa cosa..non è che sia una patologia autosomica dominante che probabilmente è letale nelle figlie?
    Grazie in anticipo

    • Gentile lettrice,

      grazie per l’interesse nei nostri contenuti e nei nostri servizi. Le sindromi genetiche caratterizzate da esordio in utero di grave patologia renale sono numerose e possono essere trasmesse con varie modalità (autosomica dominante o recessiva). Alcuni rare forme di rene policistico con esordio letale in utero sono state descritte, come da lei intuito, anche nell’ereditarietà autosomica dominante. L’esordio precoce, nella trasmissione dominante, può essere ad esempio favorito dalla presenza concomitante di una mutazione ad effetto patogeno e una mutazione ad effetto ipomorfico. La via migliore per andare a fondo è quella del test genetico, naturalmente preceduto dalla consulenza genetica. Se desidera fissare consulenza e test con noi, non esiti a contattarci: 030 22 19 32 89 o info@bredagenetics.com.
      Distinti saluti.

  4. Salve,
    mio marito è affetto da distonia mioclonica.
    ha fatto dei test genetici che non hanno però confermato al 100% la diagnosi in quanto negativi (DYT1, DYT11 e DYT5).
    volevamo sapere se ci sono strade da intraprendere per non avere figli con la stessa patologia. Tengo a sottolineare che in famiglia non ci sono altri casi.

    • Gentile Sig.ra Jenny

      grazie del messaggio e dell’interesse nei nostri servizi. Le distonie sono un gruppo di patologie alquanto eterogeneo. Ne esistono di forme genetiche e non genetiche. I sottotipi genetici di distonia sono diversi. Oltre a DYT1, DYT11 e DYT8, si contano almeno i seguenti sottotipi già geneticamente caratterizzati: DYT6, DYT24, DYT25, DYT28 (forme isolate), DYT5a, DYT5b, DYT3, DYT16, DYT12, DYT8, DYT10, DYT18 (forme combinate). Esistono poi altre forme genetiche di cui ancora non si conosce il gene. Il test genetico per tutte le forme ad oggi conosciute è disponibile tramite pannelli multigene NGS o su base esoma/genoma. Qualsiasi test può essere eseguito soltanto previa consulenza genetica.

  5. Buongiorno, sono una ragazza di 33 anni e sto per sposarmi con un ragazzo che ha la mia stessa età. Mio suocero ha una malattia che si chiama atassia spinocerebellare (la madre del mio ragazzo è sana) che non gli permette di parlare bene ed ha problemi nel movimento. Il mio ragazzo e i suoi fratelli non hanno mai fatto l’esame del Dna per capire se hanno predisposizione a questa malattia. A tale proposito abbiamo deciso di andare fino in fondo e fare le dovute visite per capirci qualcosa.
    Se il mio ragazzo non dovesse essere predisposto e risulta che non abbia ricevuto la malattia, possono i miei futuri figli avere lo stesso problema del nonno?
    Inoltre, si può scoprire una predisposizione del mio ragazzo a questo problema, ora che risulta sano? Vi ringrazio per le risposte.

    • Gent. Sig.ra Marina,

      grazie per il messaggio e per l’interesse nei nostri servizi. Le atassie spinocerebellari sono uno dei capitoli più ampi e complessi delle genetica medica, essendo stati scoperti molti sottotipi, sia a trasmissione autosomica dominante, che recessiva, che X-linked (per rendersene conto, può leggere la nostra scheda sui sottotipi genetici di atassia e la scheda clinica generale sulle atassie). Per rispondere ai suoi quesiti in modo esaustivo è necessario sottoporsi a consulenza genetica, in modo da poter raccogliere l’albero genealogico completo e l’informazione clinica dettagliata e poter così identificare il tipo più probabile di trasmissione all’interno della famiglia. Per qualsiasi ulteriore informazione utile sulle atassie spinocerebbellari, può consultare anche il sito http://www.orpha.net.

  6. buongiorno,
    sono una donna di 40 anni. a 3 mesi di vita mi è stata diagnosticata la Sindrome di Blackfan-Diamond, trattata con trasfusioni per un brevissimo periodo e cortisonici fino ai 10 anni, momento in cui la malattia è andata in completa remissione. non ho avuto più nessun problema per il resto della vita, tranne un basso valore dell’emoglobina, ma che rientra sempre nei limiti normali.
    In caso di gravidanza ci può essere la possibilità di trasmissione della sindrome al feto? dovrò sottopormi a degli esami particolari?
    grazie anticipatamente per la disponibilità nel rispondere al mio quesito

    • Gent. Sig.ra, grazie per il messaggio e per l’interesse nei nostri contenuti. L’anemia di Diamond-Black è una condizione clinicamente molto variabile e geneticamente eterogenea. Alcuni soggetti sviluppano solo una lieve anemia, mentre altri sviluppano malformazioni congenite (50% dei casi) e ritardo di sviluppo (30%). È descritta variabilità clinica intrafamiliare. La condizione può essere trasmessa con modalità autosomica dominante o X-linked. Nelle forme a trasmissione autosomica dominante, che sono la maggior parte, il genitore affetto ha il 50% di probabilità ad ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro di concepire un figlio affetto. Il test genetico riesce a identificare la mutazione patogena nel 50-60% dei casi. Laddove sia nota la mutazione, è possibile fare la diagnosi prenatale.

  7. Buonasera,
    sono un ragazzo di 30 anni affetto da agenesia renale monolaterale ereditata da mio padre.
    Lo scorso giugno la mia compagna ha dovuto interrompere la gravidanza a 18 settimane perché il nostro bambino (maschio) era affetto da agenesia renale bilaterale. Abbiamo effettuato una consulenza genetica e ci è stato detto che il mio rischio di ricorrenza è del 20-30% su una nuova gravidanza e che i miei genitori avevano lo stesso rischio concependo me (minorenne) e mia sorella (perfettamente sana). La mutazione che mi appartiene è la stessa di mio padre? o equivale ad un sommarsi di mutazioni? Secondo voi la percentuale di ricorrenza è esatta?
    Ringrazio anticipatamente
    Alberto

    • Gentile utente,

      grazie per il messaggio e per l’interesse nei nostri contenuti.

      L’agenesia e l’ipoplasia renale possono essere causate da mutazione in uno di molti geni diversi, sia con trasmissione autosomica dominante (figlio affetto da genitore affetto, con probabilità di ricorrenza del 50% ad ogni gravidanza, con possibile penetranza incompleta, o figlio affetto da genitore sano per effetto di mutazione de novo, con probabilità di ricorrenza empirica del 5%) che con trasmissione autosomica recessiva (figlio affetto da genitori portatori sani, con probabilità di ricorrenza del 25% ad ogni gravidanza). Spesso l’agenesia renale bilaterale fa parte di un quadro malformativo sindromico che comprende diverse altre manifestazioni. Le sindromi che possono dare agenesia renale bilaterale sono diverse e possono essere sia a trasmissione autosomica dominante che a trasmissione autosomica recessiva. Esistono anche forme clinicamente variabili, che possono dare agenesia sia monolaterale che bilaterale all’interno della stessa famiglia (come ad esempio la aplasia/displasia renale tipo 3, a trasmissione autosomica dominante, dovuta a mutazioni in GREB1L). Attraverso il test genetico è possibile individuare la mutazione patogena in una percentuale di casi.
      La breve informazione clinica da lei riportata depone certamente a favore di una trasmissione autosomica dominante. È però essenziale sottolineare che una valutazione completa e corretta del caso è possibile soltanto in sede di consulenza genetica, che, se desidera, può prenotare qui o nel centro a lei più vicino.

  8. Buongiorno,
    Sono alla ricerca di una gravidanza ma ho dei dubbi che mi assalgono.
    Mia madre ha dovuto interrompere la terza gravidanza con un cesario d urgenza in quanto il feto risultava affetto da osteogenesi imperfetta forma incompatibile con la vita, infatti il bambino come è nato è morto. A seguito i test genetici hanno rilevato che si trattasse di una mutazione de novo dovuta ad una cellula impazzita al momento del concepimento. La quarta gravidanza di mia madre si è svolta in effetti senza problemi. Ho letto a riguardo che potrebbe trattarsi anche di mosaicismo germinale non evidenziabile nei test genetici. Nel caso si trattasse di quest ultimo anche io ho ereditato delle cellule germinali mutate con conseguente rischio durante la gravidanza?

    • Gent. Lettrice,

      grazie per il messaggio e per l’interesse nei nostri contenuti. Nell’ambito della situazione da lei descritta non dovrebbero esserci rischi per lei di essere mosaico per la mutazione patogena identificata nel bambino deceduto. La consulenza genetica è comunque raccomandata poiché questo commento non ha un valore diagnostico e non può in alcun modo sostituire la visita genetica formale con il genetista.

  9. Salve, mio figlio con autismo ha evidenziato, tramite analisi harray, una delezione al cromosoma 16p 13.3. Essa è presente sia nella mamma che nella sorella che invece non è autistica. In caso di gravidanza quale è la probabilità che tale delezione si manifesti sul nascituro? Grazie, saluti.

  10. Salve vorrei un’ informazione ho 26 anni e sono affetta da Epidermolisi Bollosa Semplice , in famiglia nessuno ha questa rara malattia ,volevo sapere il rischio di trasmissione al nascituro in una futura gravidanza e magari se poter fare delle analisi per saperne di piu !! Grazie

    • Gent. Sig.ra Ilaria,

      grazie del messaggio e dell’interesse nei nostri servizi. Il calcolo delle probabilità di una determinata condizione genetica nella progenie è possibile soltanto nel contesto della consulenza genetica e possibilmente dopo aver eseguito il test genetico. L’epidermolisi bollosa semplice può essere causata da mutazioni nei geni EXPH5, TGM5, KRT5 o KRT14, che sono analizzabili anche su base esoma. Tutti i test genetici di questo tipo sono accessibili soltanto previa consulenza genetica, in un centro pubblico o privato. Se desidera la consulenza con noi, può telefonare allo 030 22 19 32 89 o scrivere a info@bredagenetics.com.

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *