Una condizione ipercinetica
La discinesia familiare con miochimia faciale (anche nota come discinesia ADCY5-relata) è un condizione ipercinetica mista a trasmissione autosomica dominante con movimenti parossistici coreiformi, mioclonici e/o distonici degli arti e del collo con frequente coinvolgimento faciale. L’età d’esordio spazia tipicamente dall’infanzia alla tarda adolescenza. La gravità è variabile e qualche volta possono comparire difficoltà a camminare e parlare. La discinesia familiare è stata inzialmente riportata da Bird e Hall nel 1978 come una possibile variante della corea familiare essenziale, ma la presenza di contrazioni faciali simili alla miochimia ha portato a escludere questa ipotesi. I movimenti dischinetici sono speso esacerbati dallo stress e dall’ansia.
Nei casi più severi possono comparire ipotonia assiale, ipertonia degli arti, discinesia parossistica notturna o diurna e ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo motorio. Il disturbo del movimento può essere statico o lentamente progressivo, ma tende a stabilizzarsi in età adulta. Il ritardo mentale non è una caratteristica della discinesia familiare con miochimia faciale e l’aspettativa di vita è normale. La diagnosi della condizione è sia clinica che genetica, essendo necessaria la conferma diagnostica tramite il ritrovamento di una mutazione ADCY5.
Spettro mutazionale del gene ADCY5
Si pensa che il disturbo, come molte altre condizioni geneticamente determinate a trasmissione autosomica dominante, possa essere causata da una mutazione con acquisizione di funzione (gain-of-function). Le adenilato ciclasi 5 e 6 (ADCY5 e ADCY6) sono entrambe fortemente espresse nei precursori neuronali granulari del cervelletto e la loro sovraespressione (come può essere causata da una mutazione con acquisizione di funzione) può reprimere la via hedgehog in queste cellule e nel tubo neurale embrionale (PMID: 26092933). Curiosamente le mutazioni del gene ADCY6 si pensa siano responsabili di una forma letale di artrogriposi multipla congenita (lethal congenital contracture syndrome-8 – LCCS8).
Importanza particolare è attribuibile ai codoni 418 e 726, dove cadono mutazioni ricorrenti. Fino ad ora, almeno le seguenti quattro mutazioni missenso sono state descritte come patogene nel gene ADCY5: p.Arg418Trp, p.Arg418Gln, p.Ala726Thr e p.Met1029Lys (trascritto di riferimento: NM_183357.2, sequenza aminoacidica di riferimento: NP_899200.1)
Nessuna grande delezione o duplicazione è stata fin qui descritta come causa di discinesia familiare, sebbene il gene ADCY5 ricada, circondato da diversi altri geni di morbidità, in una regione cromosomica la cui perdita o duplicazione è stata descritta in pazienti con patologia polisindromica complessa (si veda il database DECIPHER – ricerca per “ADCY5”).
Metodi di analisi del gene ADCY5
Per l’analisi del gene ADCy5 è indicato il sequenziamento dell’intera regione codificante (Sanger, NGS mirato, exome sequencing). Lo studio di grandi delezioni/duplicazioni (MLPA, qPCR) non è necessario. Il sequenziamento dell’intera regione codificante si rende necessario per riuscire a identificare nuove mutazioni.
Correlazioni genotipo-fenotipo
Le correlazioni genotipo-fenotipo e il mosaicismo svolgono un ruolo importante nella variabilità clinica della discinesia familiare. Le quattro mutazioni comuni possono infatti esser disposte lungo lo spettro della variabilità fenotipica mettendo la mutazione p.A726T all’estremo del fenotipo più lieve, le mutazioni p.R418W e p.R418Q nella fascia medio-grave e la mutazione p.M1029K all’estremità del fenotipo più severo. Come prevedibile, il mosaicismo somatico si associa solitamente a fenotipi meno gravi (PMID: 26537056).
Patologie alleliche
Corea benigna ereditaria: le mutazioni di ADCY5 possono causare anche la corea benigna ereditaria, come descritto da Menacci et al (2015). Gli autori hanno infatti notato che le mutazioni del gene ADCY5 possono essere presenti in alcuni pazienti che non presentano miochimia facciale e che hanno un quadro clinico per il resto sovrapponibile a quella della corea benigna ereditaria, osservando tuttavia che nei pazienti ADCY5 i sintomi tendono a progredire a differenza di quanto accade nella corea benigna causata da mutazioni nel gene NKX2-1. Gli autori sostengono quindi che l’analisi di ADCY5 è indicata anche in tutti i pazienti con diagnosi clinica di corea benigna.
Diagnosi differenziale
L’epilessia viene non di rado considerata nella diagnosi differenziale. Tuttavia l’assenza di segni tipici all’EEG e la mancanza di risposta alla somministrazione di farmaci antiepilettici è d’aiuto nel ripensare la diagnosi. La miochimia faciale può invece indurre dubbi sulla sclerosi mulipla. Le condizioni geneticamente determinate che rientrano nella diagnosi differenziale della discinesia familiare con miochimia sono:
– la corea benigna ereditaria, che è pure ereditata in maniera autosomica dominante e che è causata da mutazioni nel gene NKX2-1 (fermo restando il fatto che anche in pazienti con corea benigna ereditaria è possibile trovare mutazioni nel gene ADCY5 anziché in NKX2-1, come sopra descritto).
– la discinesia chinesigenica parossistica familiare (PKD), causata da mutazioni nel gene PRRT2.
– la discinesia non-chinesigenica parossistica familiare (PNKD), causata da mutazioni nel gene PNKD.
– la coreoatetosi/spasticità parossistica (DYT9), causata da mutazioni nel gene SLC2A1.
Iter diagnostico raccomandato
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):
Discinesia/corea familiare (ADYC5, NKX2-1, PRRT2, PNKD, SLC2A1)
Bibliografia:
ADCY5-Related Dyskinesia. Shaw C, Hisama F, Friedman J, Bird TD. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2014 Dec 18 [updated 2015 Dec 17]. PMID: 25521004
ADCY5-related dyskinesia: Broader spectrum and genotype-phenotype correlations. Chen DH, Méneret A, Friedman JR, Korvatska O, Gad A, Bonkowski ES, Stessman HA, Doummar D, Mignot C, Anheim M, Bernes S, Davis MY, Damon-Perrière N, Degos B, Grabli D, Gras D, Hisama FM, Mackenzie KM, Swanson PD, Tranchant C, Vidailhet M, Winesett S, Trouillard O, Amendola LM, Dorschner MO, Weiss M, Eichler EE, Torkamani A, Roze E, Bird TD, Raskind WH. Neurology. 2015 Dec 8;85(23):2026-35. PMID: 26537056
ADCY5 mutations are another cause of benign hereditary chorea. Mencacci NE, Erro R, Wiethoff S, Hersheson J, Ryten M, Balint B, Ganos C, Stamelou M, Quinn N, Houlden H, Wood NW, Bhatia KP. Neurology. 2015 Jul 7;85(1):80-8. PMID: 26085604
Ciliary adenylyl cyclases control the Hedgehog pathway. Vuolo L, Herrera A, Torroba B, Menendez A, Pons S. J Cell Sci. 2015 Aug 1;128(15):2928-37. PMID: 26092933
Altre risorse per pazienti e professionisti: www.adcy5.org
