Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Sintesi
La discinesia ciliare primaria (DCP) è una condizione patologica rara dovuta ad alterazioni in geni che controllano il trasporto, l’assemblaggio e il funzionamento delle ciglia. Il malfunzionamento di questi organelli, che si trovano principalmente nelle vie respiratorie e nell’apparato riproduttore, causa accumulo di muco nelle mucose, il che favorisce lo sviluppo di batteri e di conseguenza di infezioni. Questa condizione è clinicamente eterogenea e di solito è caratterizzata da sintomi respiratori quali infezioni sinopolmonari croniche e ricorrenti, infertilità maschile e in circa il 50% mal posizionamento degli organi interni (situs inversus) in quella che viene definita sindrome di Kartagener. La DCP è caratterizzata anche da eterogeneità genetica: ad oggi sono noti più di 40 geni associati a questa condizione, che nella quasi totalità dei casi seguono una trasmissione autosomica recessiva. Solo raramente sono state riportate trasmissione autosomica dominante o X-linked.
Descrizione clinica dettagliata
La discinesia ciliare primaria è caratterizzata da eterogeneità fenotipica e diversa età di esordio. Nei casi più gravi, i pazienti possono presentare sintomi già dalla nascita come insufficienza respiratoria e raramente idrocefalo. Durante l’infanzia la malattia si manifesta sotto forma di infezioni ricorrenti, tosse cronica, rinosinusite cronica con poliposi nasale, e otite ricorrente, che può causare sordità. Le infezioni ricorrenti possono evolvere in un quadro di bronchiectasia.
In circa il 50% dei casi, i pazienti hanno tutti gli organi interni (cuore, milza, fegato, intestino) con una posizione invertita rispetto alla normalità (situs inversus totalis). In questo caso di parla di sindrome di Kartagener. In una percentuale minore, circa il 12%, è invece presente eterotassia parziale, condizione per cui solo alcuni degli organi interni sono posizionati erroneamente. In genere l’inversione completa non dà sintomi clinici, mentre l’eterotassia parziale è spesso associata ad asplenia, malformazioni cardiache congenite, anomalie renali, biliari e intestinali.
La DCP è spesso associata anche ad infertilità. Nei maschi sono spesso presenti problemi di motilità degli spermatozoi, dovuti al fatto che possono essere colpiti anche i flagelli, la parte mobile dello spermatozoo. Le femmine invece, hanno un maggior rischio di gravidanza ectopica, per il malfunzionamento delle ciglia presenti nelle tube di Falloppio.
La diagnosi di DCP si basa sull’identificazione di segni clinici tipici e viene confermata attraverso biopsia dell’epitelio respiratorio e test genetico. Per un primo passo verso la diagnosi si utilizza la misurazione dell’ossido nitrico nasale, nei bambini di età superiore ai 5 anni, che permette di identificare i pazienti che dovrebbero essere sottoposti a biopsia. La biopsia della mucosa ciliare permette di identificare la funzione ciliare (sottoforma di frequenza del battito ciliare) e la struttura delle ciglia con il microscopio elettronico. Va però sottolineato che circa il 30% dei pazienti in cui è presente un forte sospetto clinico di DCP non ha anomalie strutturali delle ciglia.
Prevalenza
La DCP è una malattia rara, ma è per frequenza la seconda malattia congenita dell’apparato respiratorio dopo la fibrosi cistica. Ha un’incidenza stimata di circa 1/16.000 – 1/20.000 nati vivi. La sindrome di Kartagener ha invece un’incidenza di circa 1/32.000 – 1/40.000.
Genetica molecolare
La DCP è caratterizzata da eterogeneità genetica e ad oggi sono noti più di 40 geni associati. Tuttavia, in alcuni casi il locus genico è stato mappato, ma non è stato identificato il gene responsabile.
Nella quasi totalità dei casi, la DCP segue una trasmissione autosomica recessiva; fanno eccezione FOXJ1 che ha una trasmissione autosomica dominante e OFD1 e PIH1D3 che hanno una trasmissione X-linked.
Da notare che in circa il 20%-30% dei casi non viene identificata la causa molecolare alla base della patologia.
I geni più frequentemente mutati sono DNAH5 (15%-29% dei casi), DNAI1 (2%-10%), DNAH11 (6%-9%), CCDC39 (4%-9%). I geni ARMC4, CCDC40, CCDC103, CCDC151, SPAG1 e ZMYND10 hanno una percentuale di mutazioni tra il 2%-4% ciascuno, mentre tutti gli altri geni sono mutati molto raramente.
Diagnosi differenziale
Fibrosi cistica, dovuta a mutazioni in CFTR. È caratterizzata da infezioni delle vie respiratorie ricorrenti, bronchiectasia, ma non sono presenti alterazioni della posizione degli organi.
Immunodeficienze, come il deficit di IgG, caratterizzate da infezioni ricorrenti delle orecchie, dei seni nasali, dei polmoni e dei bronchi.
Altre condizioni come la rinite allergica, il reflusso gastroesofageo e la granulomatosi di Wegner.
Eterotassia viscerale, condizione in cui i pazienti hanno un posizionamento anomalo degli organi interni, in assenza di infezioni ricorrenti e sintomi respiratori.
Iter diagnostico raccomandato
Data l’alta eterogeneità genetica delle DCP, si raccomanda di procedere con l’analisi di un pannello di geni Next Generation Sequencing che includa tutti i geni associati a questa patologia. Breda Genetics offre l’analisi dei geni per la discinesia ciliare primaria tramite pannelli multi-gene basati sul sequenziamento di esoma (EXOME 60MB) o genoma completo (WHOLE GENOME). Inoltre, in caso di risultato negativo, è possibile procedere all’analisi di grandi delezioni/duplicazioni sui geni di interesse sia partendo dai dati di sequenziamento (CNV algoritmica), che attraverso metodiche apposite come l’MLPA e la qPCR.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa patologia:
Bibliografia
OMIM phenotypic series Primary ciliary dyskinesia – PS244400
Bhatt R, Hogg C. Primary ciliary dyskinesia: a major player in a bigger game. Breathe (Sheff). 2020 Jun;16(2):200047. doi: 10.1183/20734735.0047-2020. PMID: 33304404
Horani A, Ferkol TW. Understanding Primary Ciliary Dyskinesia and Other Ciliopathies. J Pediatr. 2021 Mar;230:15-22.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2020.11.040. Epub 2020 Nov 23. PMID: 33242470.
