Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sintesi
La discheratosi congenita (DC), detta anche sindrome di Zinsser-Cole-Engman, è una patologia multisistemica da perdita telomerica. Tutti gli individui affetti presentano un accorciamento dei telomeri aumentato in rapporto all’età. La malattia è stata descritta per la prima volta da Zinsser nel 1906, ed è caratterizzata da:
• una genodermatosi, che si manifesta con la classica triade clinica mucocutanea di distrofia ungueale, anomalie della pigmentazione della pelle e leucoplachia orale;
• una insufficienza del midollo osseo. Individui affetti da discheratosi congenita hanno un rischio aumentato di sviluppare sindromi mielodisplastiche, leucemie, tumori solidi e fibrosi polmonare.
Il fenotipo è variabile e possono essere presenti altre anomalie. L’insufficienza del midollo osseo è la causa principale di morte precoce, insieme con la predisposizione alle lesioni tumorali e alle complicazioni polmonari ad esito fatale.
Allo stato attuale 11 geni sono associati alla discheratosi congenita, e le modalità di trasmissione possono essere autosomico dominante, recessivo o X-linked, a seconda del gene mutato.
Descrizione clinica dettagliata
La triade mucocutanea è tipica delle forme classiche di discheratosi congenita. Le unghie possono essere sottili, poco sviluppate e scheggiate. Nei casi più gravi possono scomparire con l’avanzare della malattia e dell’età. In altri casi i dermatoglifi possono scomparire. Le anomalie della pigmentazione colpiscono principalmente il collo e il torace con la presenza di iper e ipopigmentazione reticolata, che può peggiorare con l’età. La formazione di placche bianche nel cavo orale può rappresentare il segno clinico di esordio o svilupparsi solo con il progredire della malattia.
L’insufficienza del midollo osseo è un segno clinico di esordio frequente, si può sviluppare a ogni età e può progredire nel tempo. Gli individui affetti hanno un rischio elevato di sviluppare leucemie e tumori solidi, in particolare carcinoma a cellule squamose del collo e della testa, e adenocarcinomi anorettali. I tumori solidi possono essere un segno clinico d’esordio in individui che non manifestano insufficienza del midollo osseo.
Altri segni clinici sono anomalie dell’occhio (come epifora, blefarite, anomalie delle ciglia), alopecia, capelli grigi precoci, anomalie dei denti (malattie periodontali, taurodontismo), ritardo psicomotorio, bassa statura, microcefalia, ipogonadismo, stenosi esofagea, stenosi uretrale, osteoporosi, malattie del fegato. Tali segni addizionali, tuttavia, non sono presenti in tutti i malati o possono apparire e peggiorare solo con l’avanzare dell’età. Più raramente si osservano difetti a livello cardiaco o sordità.
Due forme di discheratosi congenita con quadri clinici più gravi sono la sindrome di Hoyeraal Hreidarsson e la sindrome di Revesz, entrambe con esordio nella prima infanzia. Nella prima forma, oltre al classico quadro di discheratosi congenita, è presente ipoplasia cerebellare, spesso con ritardo psicomotorio, immunodeficienza e ritardo di crescita intrauterino. La seconda forma si presenta con segni addizionali di retinopatia essudativa bilaterale e, nei primi casi descritti, i pazienti presentavano anche calcificazioni intracraniche, ritardo di crescita intrauterino, alopecia e capelli fragili. Pazienti con queste due forme hanno telomeri più corti rispetto ai pazienti con quadro classico di discheratosi congenita.
Il test di quantificazione dell’accorciamento dei telomeri viene eseguito mediante metodologia flow-FISH nei linfociti dei pazienti. Una lunghezza dei telomeri al di sotto del primo percentile per l’età del paziente è un risultato a supporto della diagnosi di discheratosi congenita con una sensibilità del 97% e una specificità del 91%.
La presenza dei segni clinici caratteristici in un individuo affetto, con accorciamento dei telomeri e/o con identificazione di una variante patogena in uno dei geni associati a discheratosi congenita è sufficiente per stabilire la diagnosi.
Prevalenza e penetranza
Nel 2015 alcune stime riportavano almeno 400 famiglie nel mondo con membri affetti dalla malattia. Su Orphanet la prevalenza è stimata intorno all’1-9 su 1000000. Dato che DKC1, il gene più frequentemente mutato, è sito sul cromosoma X, la modalità di trasmissione più comune è X-linked e i maschi sono più ammalati delle femmine in un rapporto di 3:1. Le femmine portatrici delle mutazioni per le forme X-linked hanno un fenotipo più lieve, sebbene siano descritti anche casi più gravi.
Considerando la variabilità tra gli individui affetti (anche intrafamiliare) e che le complicazioni possono aumentare con l’età, la penetranza sembra essere incompleta.
Genetica Molecolare
Allo stato attuale, i geni associati a discheratosi congenita sono ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RETL1, TERC, TERT, TINF2 e WRAP53. Mutazioni in questi geni sono state trovate nel 70% di individui con diagnosi clinica della malattia. Tutti questi geni codificano proteine o trascrivono RNA che rivestono un ruolo nel processo di mantenimento e stabilizzazione delle estremità dei cromosomi.
La discheratosi congenita causata da mutazioni nel gene DKC1 si trasmette con modalità X-linked. Varianti patogene in questo gene sono state identificate nel 20%-25% dei casi. Il gene codifica per la diskerina, una proteina nucleolare presente nelle piccole ribonucleoproteine nucleolari (snoRP). Gli snoRP modificano specifici residui di uridina di RNA ribosomali in pseudouridina, stabilizzando l’intera molecola. È inoltre un componente del complesso delle telomerasi. La maggior parte delle mutazioni sono di tipo missenso e si collocano lungo tutta la sequenza codificante del gene. Individui con mutazioni nel gene DCK1 possono avere anche un quadro tipico di sindrome di Hoyeraal Hreidarsson.
La discheratosi congenita causata da mutazioni nel gene TINF2 si trasmette con modalità autosomica dominante. Varianti patogene in questo gene sono state identificate nel 12%-20% dei casi. La proteina codificata è una subunità del complesso shelterin che protegge l’integrità dei telomeri, influenzandone la struttura e la lunghezza. Le mutazioni finora identificate si concentrano nell’esone 6 e sono per la maggior parte missenso. Mutazioni in questo gene possono dare anche il quadro più grave della sindrome di Revesz o di Hoyeraal Hreidarsson. Alcuni pazienti con mutazione in questo gene sviluppano anemia aplastica entro i dieci anni; altri individui con mutazioni in eterozigosi possono essere asintomatici.
La discheratosi congenita causata da mutazioni nel gene TERC si trasmette con modalità autosomica dominante. Varianti patogene in questo gene sono state identificate nel 5%-10% dei casi. Il gene trascrive la componente a RNA della telomerasi. Le mutazioni finora riportate sono cambiamenti di singoli nucleotidi e piccole delezioni.
Le forme di DC associate a mutazioni in questo gene presentano una grande variabilità nella gravità del quadro clinico. In un numero limitato di pazienti eterozigoti per una mutazione in questo gene è stato riscontrato un mosaicismo tissue-restricted. In particolare, la mutazione non è stata identificata nelle cellule di sangue periferico, ma è presente nel DNA estratto da altre cellule (es.: fibroblasti). L’assunto è che questo tipo di mosaicismo risulti da una retromutazione nelle cellule del sangue periferico che comporta la perdita dell’allele con la mutazione, specialmente in pazienti con discheratosi congenita ma senza insufficienza del midollo osseo. È plausibile che un vantaggio selettivo delle cellule ematopoietiche revertanti permetta loro di popolare con maggiore successo il midollo osseo, con conseguente impossibilità di rilevare la variante patogena nel DNA estratto da queste cellule.
La discheratosi congenita causata da mutazioni nel gene RETL1 si trasmette con modalità autosomica dominante o recessiva. Varianti patogene in questo gene sono state identificate nel 2%-8% dei casi. Il gene codifica per una DNA-elicasi che riveste un ruolo cruciale per il mantenimento della struttura telomerica e per la riparazione del DNA. Le mutazioni finora riportate sono missenso e delezioni, tra cui una grande delezione che comporta la perdita dell’intero esone 15.
La discheratosi congenita causata da mutazioni nel gene TERT si trasmette con modalità autosomica dominante o recessiva. Varianti patogene in questo gene sono state identificate nell’1%-7% dei casi. Il gene codifica per la subunità catalitica della telomerasi. Le mutazioni finora riportate possono essere missenso, stopgain, frameshift e piccole delezioni e sono distribuite lungo tutta la proteina. Individui con mutazione in eterozigosi possono presentare un’insufficienza del midollo osseo o una fibrosi polmonare isolata in età adulta, e presentare i quadri clinici meno gravi tra tutte le forme della malattia. Tuttavia, individui con mutazioni bialleliche nello stesso gene possono presentare quadri tipici della sindrome di Hoyeraal Hreidarsson.
La discheratosi congenita causata da mutazioni nel gene CTC1 si trasmette con modalità autosomica recessiva. Varianti patogene in questo gene sono identificate nell’1%-3% dei casi. Il gene codifica per una subunità del fattore accessorio alfa che stimola l’attività della DNA-polimerasi α-primasi, un enzima implicato nell’innesco della replicazione del DNA. Essa è coinvolta anche in un complesso associato ai telomeri insieme con STN1 e TEN1. La maggior parte delle mutazioni riscontrate sono missenso, delezioni e di tipo frameshift. Individui affetti con mutazioni in questo gene possono avere un quadro clinico senza la triade della forma classica della discheratosi congenita, ma più spesso hanno citopenia, calcificazioni intracraniche, cisti, atassia, osteopenia e ritardo di crescita intrauterino.
Più raramente si sono riscontrate mutazioni nei geni ACD (trasmissione AD o AR), NHP2 (trasmissione AR), NOP10 (trasmissione AR), PARN (trasmissione AD o AR) e WRAP53 (trasmissione AD o AR).
In generale, pazienti con mutazioni nei geni DKC1, TINF2, e mutazioni bialleliche nei geni PARN, RTEL1 e ACD hanno quadri fenotipici più complessi rispetto a pazienti con mutazioni in altri geni.
Gli individui con forme dominanti di discheratosi congenita causate da mutazioni nei geni RTEL1 e ACD possono manifestare clinicamente la malattia a un’età più tarda rispetto alle forme recessive associate agli stessi geni.
Pazienti per i quali non sono state identificate mutazioni nei geni sopraccitati presentano spesso i fenotipi più gravi, tra i quali anche la sindrome di Hoyeraal Hreidarsson e la sindrome di Revesz.
Diagnosi differenziale
Considerando i quadri classici di discheratosi congenita caratterizzati primariamente dalla triade mucocutanea, alcune malattie con segni clinici sovrapponibili sono l’osteo-onicodisplasia ereditaria, l’onicodistrofia totale, e il cheratoderma con distrofia ungueale e neuropatia motorio-sensoriale.
Nei quadri di discheratosi congenita dove il segno clinico di presentazione è l’insufficienza del midollo osseo, la diagnosi differenziale può contemplare l’anemia di Fanconi, l’anemia di Diamond-Blackfan e la sindrome di Shwachman-Diamond.
La diagnosi differenziale può anche comprendere l’anemia aplastica acquisita, che è spesso causata da distruzione immuno-mediata delle cellule staminali ematopoietiche che porta a pancitopenia. È spesso progressiva e può presentarsi a ogni età. Il test per quantificare la lunghezza dei telomeri può essere di aiuto per identificare individui con anemia aplastica e discheratosi congenita.
La fibrosi idiopatica polmonare, che è la forma più comune di polmonite idiopatica interstiziale e provoca una fibrosi polmonare progressiva. Individui affetti da discheratosi congenita possono sviluppare la fibrosi idiopatica polmonare ed è plausibile che quest’ultima possa essere la prima manifestazione della malattia in individui giovani.
Iter diagnostico raccomandato
L’analisi di pannello next generation sequencing che include i geni ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RETL1, TERC, TERT, TINF2 e WRAP53 è certamente la scelta più idonea per perseguire la conferma genetica. Per pazienti discendenti di ebrei Ashkenazi è possibile in prima istanza procedere con un’analisi specifica per la mutazione c.3791G> A (p.Arg1264His) nel gene RTEL1. In caso di risultati negativi si può procedere con l’analisi per grandi delezioni/duplicazioni nei geni del pannello.
Ad oggi, la conferma genetica è ottenibile in circa il 70% dei casi clinici. L’analisi di pannello può essere eseguita con successo sulla base del sequenziamento dell’esoma o del genoma, che possono aprire la via all’identificazione di mutazioni in geni non ancora associati alla patologia. Le soluzioni basate sul sequenziamento dell’intero genoma consentono anche di eseguire lo screening delle variazioni del numero di copie (Copy Number Variations – CNVs), cioè delle grandi delezioni e delle grandi duplicazioni sull’intero genoma.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Bibliografia
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OMIM: 300126
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