Mutazione ignota?
Alle volte è difficile confrontarsi con una richiesta di diagnosi genetica prenatale. Specialmente nel caso di una coppia che con precedente figlio o feto affetto del quale, tuttavia, non si conosce la mutazione genetica e del quale il DNA non è disponibile per l’esecuzione del test genetico (ancora oggi capita spesso che nessuno si preoccupi di estrarre e conservare una quota di DNA del paziente o dei tessuti fetali).
Le condizioni ideali per eseguire una diagnosi prenatale genetica precoce sono quelle in cui si conosce la mutazione malattia che segrega nella famiglia PRIMA che la gravidanza abbia inizio. A gravidanza iniziata, i tempi per le indagini si restringono notevolmente, poiché i termini di leggi consentiti per l’interruzione sono limitati nella maggior parte dei paesi. Esiste tuttavia la possibilità di diagnosi prenatale precoce anche ove l’informazione genetica sia assente.
Conferma clinica
Anzitutto è necessario avere una conferma clinica della diagnosi del precedente figlio affetto. Se questa non è disponibile, è comunque fondamentale avere un sospetto diagnostico mirato. La seconda informazione più importante da recuperare è sull’eventuale consanguineità dei genitori. Infatti, in base a questa informazione, la strategia di analisi cambia sensibilmente. In una famiglia di consanguinei è infatti ragionevole aspettarsi che la patologia sia dovuta ad una mutazione omozigote, mentre in famiglie di non consanguinei ci si può aspettare sia l’omozigosi che l’eterozigosi composta che la singola mutazione eterozigote.
Come procedere quindi?
Caso semplice
Partiamo dal caso più semplice di una coppia di consanguinei, con un esempio relativamente semplice. Supponiamo che per il caso indice sia stata precedentemente confermata, sia sul piano clinico che sul piano biochimico, la malattia di Canavan. In tal caso si procederà al sequenziamento completo dell’intera regione codificante (e, se negativo, al test di delezione/duplicazione) del gene ASPA nella madre. Se, come probabile, la mutazione viene identificata, si può procedere al semplice test del portatore per la mutazione materna nel padre (data la consanguineità, il sequenziamento dell’intero gene è superfluo, poiché é molto più probabile che il padre sia portatore della stessa mutazione della madre). In questo approccio sono evidenti la rapidità e l’economicità del test. Se anche il padre, come probabile, viene confermato portatore della stessa mutazione materna, allora si potrà procedere senza problemi all’analisi molecolare nel feto.
Caso complesso n. 1
Passiamo ora ad un esempio più complesso: nel primo figlio affetto vi è una diagnosi clinica confermata di anemia di Fanconi e i genitori non sono consanguinei. L’anemia di Fanconi è una malattia geneticamente eterogenea, potendo essere causata da una mutazione in uno di molti geni diversi. In tal caso si può procedere all’analisi dell’intero pannello dell’anemia di Fanconi nella madre. Se viene identificata una mutazione, nel padre si procederà all’analisi dell’intero gene (e non al semplice test del portatore, perché la coppia non è consanguinea). Supponiamo ad esempio che si trovi una mutazione materna nel gene FANCD. In tal caso, si procederà all’analisi dell’intero gene FANCD anche nel padre. Inutile dire che nel padre non è necessario eseguire l’intero pannello anemia di Fanconi, dato che la madre è già stata identificata come portatrice sana di mutazione in FANCD.
Caso complesso n. 2
Passiamo ora al caso in cui un precedente figlio affetto sia stato clinicamente diagnoticato come affetto da una sindrome a trasmissione autosomica dominante da probabile mutazione de novo. Ad esempio: caniosinostosi, sindrome di Alagille, sclerosi tuberosa, ecc. In tal caso la situazione, da un punto di vista meramente statistico, è meno preoccupante, poiché il rischio a priori di un secondo feto affetto da mutazione de novo è del 5% soltanto. Si tratta di un rischio empirico che si attribuisce a tutte le coppie con precedente figlio affetto da mutazione de novo, poiché in questi casi non si può mai escludere il mosaicismo gonadico per la mutazione in uno dei due genitori. In questi casi, se la diagnosi clinica del caso indice è stata confermata, si può semplicemente offrire l’analisi dell’intero gene nel DNA fetale. In caso, ad esempio, di diagnosi confermata di sclerosi tuberosa si può offrire l’analisi in full di TSC1 e TSC2 (sequenziamento e test di delezione/duplicazione). È comunque da tener presente che, non di rado, queste malattie sono caratterizzate da importanti malformazioni e che tali malformazioni possono essere riconosciute tramite l’ecografia. In casi selezionati, dunque, la diagnosi prenatale è possibile anche su base ecografica, senza bisogno di test genetico (o con test genetico a solo titolo di supporto della diagnosi ecografica).
Breda Genetics srl
Tramite il suo network di laboratori certificati, Breda Genetics è in grado di offrire la diagnosi prenatale genetica per qualsiasi condizione geneticamente determinata, anche quando la mutazione familiare non sia ancora nota. L’accettazione dell’analisi in caso di mutazione ignota è soggetta a valutazione e approvazione caso per caso. Per urgenze contattare info@bredagenetics.com.
