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Sintesi
Il deficit di lipasi acida lisosomiale è causato da mutazioni omozigoti o in eterozigosi composta nel gene LIPA. Il deficit di lipasi acida lisosomiale è principalmente una malattia pediatrica, anche se esistono forme più lievi della malattia con la possibilità di un’aspettativa di vita normale.
Descrizione clinica dettagliata
Malattia di Wolman
Il deficit di lipasi acida lisosomiale causa due fenotipi distinti negli esseri umani: la malattia di Wolman e la malattia da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD). La malattia di Wolman è una condizione fulminante dell’infanzia ad esordio precoce caratterizzata da infiltrazioni xantomatose massive nel fegato, nella milza, nella ghiandola surrenale, nei linfonodi, nel midollo osseo, nel piccolo intestino, nei polmoni e nel timo, e da lievi infiltrazioni nella pelle, nella retina e nel sistema nervoso centrale. Questi organi vengono infiltrati da macrofagi pieni di esteri del colesterolo e trigliceridi (infiltrazione da cellule schiumose). Molto presto possono comparire calcificazioni puntiformi e diffuse delle ghiandole surrenali, probabilmente come conseguenza della necrosi estesa precoce, causando insufficienza corticosurrenale. La morte, che di solito avviene entro il primo mese di vita, potrebbe essere dovuta all’insufficienza nutritiva che deriva dal malassorbimento intestinale. I lipidi nel sangue potrebbero essere normali o lievemente aumentati. Altri segni clinici non specifici includono scarsa crescita, vomito, diarrea, epatosplenomegalia con protuberanza addominale.
La malattia di Wolman è molto rara, con un’incidenza stimata di meno di 1 su 100.000 nati vivi.
Malattia da accumulo degli esteri del colesterolo
La malattia da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD) si trova all’estremo più lieve della variabilità fenotipica, ha un esordio tardivo e si presenta principalmente con coinvolgimento epatico da parte delle cellule schiumose (macrofagi congestionati da esteri del colesterolo). La malattia ha una progressione lenta e mostra un’ampia variabilità fenotipica, che va da un esordio precoce con cirrosi severa ad un esordio tardivo con coinvolgimento epatico progressivo e sopravvivenza fino all’età adulta. Sebbene la CESD sia relativamente più benigna rispetto alla malattia di Wolman, la morte può sopraggiungere come conseguenza di un’insufficienza epatica acuta. L’accumulo di grassi neutri e di esteri del colesterolo nelle arterie predispone le persone affette all’aterosclerosi e a eventi cardiovascolari come infarti e ictus. L’ipercolesterolemia è comune. L’epatomegalia e la fibrosi epatica massiva possono portare alla formazione di varici esofagee. I pazienti con CESD possono essere a rischio di sviluppo di ipertensione polmonare. Sebbene la CESD sia rara, è probabile che in molti pazienti non venga riconosciuta o erroneamente diagnosticata e per questo deve essere tenuta in considerazione in pazienti con epatosplenomegalia e dislipidemia.
Diagnosi
La diagnosi di CESD e malattia di Wolman è ipotizzata su basi cliniche e biochimiche (epatomegalia, transaminasi elevate, e un profilo lipidico sierico tipico: alti livelli di colesterolo totale sierico, di lipoproteine a bassa densità e di trigliceridi e bassi livelli sierici di lipoproteine ad alta densità) e deve essere confermata sia biochimicamente (dosaggio enzimatico) che geneticamente con test molecolare (sequenziamento e analisi di grandi delezioni/duplicazioni del gene LIPAA). La biopsia della pelle può mostrare accumuli citoplasmatici.
Trattamento
Nel 2015 uno studio di fase 3 con la sebelipasi, una lipasi acida lisosomiale ricombinante umana, ha dimostrato una riduzione di molte anomalie epatiche e lipidiche malattia-relate in bambini e adulti con deficit di lipasi acida lisosomiale. A partire dall’agosto del 2015, la Sebelipasi alfa (Kanuma™) somministrata con infusione intravenosa una volta a settimana o ogni qualche settimana è stata globalmente approvata per il trattamento di sostituzione enzimatica a lungo termine in pazienti di tutte le età affetti da deficit di lipasi acida lisosomiale. Sono state presentate richieste di regolamentazione anche negli Stati Uniti, in Messico e in Giappone per l’uso in questa indicazione.
Test genetico
Numerosi tipi di mutazioni sono stati descritti sinora nel gene LIPA (nonsenso, piccole inserzioni/delezioni, mutazioni di splicing, missenso e delezioni intrageniche). Apparentemente, la differenza tra la malattia di Wolman e la CESD è che nel primo caso si ha un’abolizione completa della sintesi proteica portando ad un’assenza dell’attività di LIPA, mentre nel secondo caso rimane una piccola attività enzimatica residua. La mutazione più comune nella CESD è c.894G>A nell’esone 8: questa variante altera il processo di splicing lasciando almeno il 3%-5% dei trascritti correttamente processarti.
Diagnosi differenziale
Nella malattia di Wolman si trovano le cellule schiumose nel midollo osseo e i linfociti vacuolati nel sangue periferico, come nella malattia di Niemann-Pick di tipo A e B (deficit di sfingomielinasi acida, mutazioni del gene SMPD1). Anche i segni clinici della malattia di Wolman sono sovrapponibili a quelli della malattia di Niemann-Pick di tipo A e B.
La malattia di Gaucher (mutazioni in GBA) ha in comune con il deficit di lipasi acida lisosomiale l’epatosplenomegalia e la trombocitopenia.
La CESD può essere inizialmente confusa con l’ipercolesterolemia familiare a causa dell’aumentata concentrazione sierica del colesterolo totale e delle LDL; le mutazioni in LDLR, APOB, o PCSK9 rappresentano circa il 60%-80% dei casi di ipercolesterolemia familiare.
La CESD che si manifesta con livelli di colesterolo totale e di LDL molto alti può assomigliare anche all’ipercolesterolemia autosomica recessiva, che è causata da mutazioni nel gene LDLRAP1.
La malattia epatica della CESD può essere mal attribuita a epatite, steatosi epatica non alcolica, cirrosi criptogenica. Dato che la steatosi epatica non alcolica è associata all’obesità, quando si cerca la causa della malattia del fegato grasso è importante considerare l’indice di massa corporea.
Iter diagnostico raccomandato
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Bibliografia
OMIM: 278000
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