Fibrosi cistica e patologie CFTR-relate

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):

Fibrosi cistica e sua diagnosi differenziale (ARMC4, C21ORF56, CA12, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CFAP300, CFTR, DNAAF1, DNAAF3, DNAAF4, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAJB13, DNAL1, DRC1, GAS8, HYDIN, IL2RG, KTU, LRRC6, NME8, PIH1D3, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SBDS, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SPAG1, TAP1, TAP2, TTC25, ZMYND10)

Altri test Breda Genetics raccomandati (a seconda dell’indicazione clinica):

CFTR34, CFTR139 o CFTR152: screening delle 34, 139 o 152 mutazioni caucasiche più frequenti; potere diagnostico: 85%, 95% e 97% rispettivamente.

EXOME GENE: sequenziamento completo del gene CFTR; potere diagnostico: 98%.

MLPA GENE: test delezioni/duplicazioni del gene CFTR, potere diagnostico: 2% (100% se eseguito insieme a EXOME GENE o EXOME PANEL).

Sintesi

La fibrosi cistica è una malattia ereditaria nota anche con il nome di mucoviscidosi. La patologia  è caratterizzata da un incremento della densità della viscosità delle secrezioni mucose. I principali sintomi e segni clinici della fibrosi cistica sono a carico delle vie respiratorie della funzione pancreatica dell’intestino del sistema epatobiliare delle ghiandole sudoripare e della fertilità maschile. I sintomi clinici della fibrosi cistica possono presentarsi con gravità variabile, andando dalla forma d’esordio precoce con un elevato tasso di mortalità fino a forme che esordiscono nell’adolescenza o in età adulta. Fra le forme lievi quella più comune è la cosiddetta assenza congenita dei vasi deferenti – Congenital (Bilateral) Absence of the Vas Deferens (CBAVD o CAVD), che si manifesta con azoospermia isolata in maschi adulti sani. Negli ultimi anni l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da fibrosi cistica, anche nella sua forma classica è notevolmente aumentata grazie ai grandi progressi fatti nell’ambito del trattamento di questa patologia. La fibrosi cistica viene trasmessa con modalità autosomica recessiva ed è causata da mutazioni bialleliche nel gene CFTR.

Descrizione clinica dettagliata

Nella sua forma classica, la fibrosi cistica è sostanzialmente caratterizzata da patologia ostruttiva delle vie respiratorie e del sistema pancreatico, causata dall’aumento della densità e della viscosità delle secrezioni delle mucose. La patologia ostruttiva delle vie respiratorie sì manifesta soprattutto con la comparsa di bronchiectasie, polmoniti, sinusiti e bronchiti. Nei pazienti con fibrosi cistica sono infatti frequenti le ospedalizzazioni a causa della patologia respiratoria. Nella forma non classica della fibrosi cistica i sintomi possono comparire anche tardivamente, nell’adolescenza o nell’età adulta, andando dal coinvolgimento polmonare di tipo medio o lieve con o senza coinvolgimento pancreatico (polmoniti e pancreatiti) fino all’infertilità maschile isolata dovuta all’assenza congenita dei vasi deferenti (CAVD).

La diagnosi di fibrosi cistica si basa solitamente sul reperimento dei segni clinici tipici e sul test genetico, mirato ad identificare mutazioni bialleliche nel gene CFTR. Nei neonati, la diagnosi è solitamente supportata dall’identificazione di elevati livelli di tripsinogeno allo screening neonatale insieme alla presenza di mutazioni bialleliche del gene CFTR e/o a valori anomali nel test del sudore.

La diagnosi di CAVD può essere posta in un soggetto maschio con azoospermia e assenza dei dotti deferenti alla palpazione. La diagnosi viene poi confermata dall’identificazione di mutazioni nel gene CFTR.

La diagnosi precoce, il follow up regolare, il mantenimento di adeguate condizioni igieniche, e l’adozione di un adeguato protocollo di trattamento possono notevolmente migliorare la qualità di vita dei pazienti con fibrosi cistica. La fibrosi cistica nella sua forma classica può essere trattata giornalmente con inalazioni, fisioterapia, somministrazione di enzimi pancreatici, antibiotici, altri farmaci e una dieta appropriata.

Segni e sintomi respiratori

Nella forma classica e grave della malattia l’ispessimento delle secrezioni mucose provoca l’ostruzione delle vie aeree portando come conseguenza più immediata a infezioni ricorrenti e a patologia ostruttiva cronica. Le infezioni persistenti causano infiammazione cronica, che alla fine porta a un danno polmonare permanente. Il 97% circa della mortalità nella fibrosi cistica è dovuta a cause polmonari.

Più in dettaglio, si possono osservare i seguenti segni e sintomi clinici respiratori che, nel loro insieme, consentono di porre il sospetto di fibrosi cistica: tosse persistente con ispessimento ed espettorazione dello sputo, dispnea cronica, mancanza di respiro, intolleranza all’esercizio, infezioni polmonari ricorrenti, infiammazione delle vie aeree superiori (sinusite, bronchite), patologia bronchiolitica prolungata nei neonati, asma atopico nei bambini, polipi nasali. L’ospedalizzazione per patologia polmonare è molto frequente nei pazienti con fibrosi cistica.

I segni clinici indiretti del coinvolgimento respiratorio nella fibrosi cistica sono: dita a bacchetta di tamburo (digital clubbing), aumento del diametro antero-posteriore del torace (torace a botte), cifosi, e dislocamento del fegato verso il basso. L’allergia all’Aspergillus fumigatus è piuttosto comune e porta a eosinofilia evidenziabile nel sangue nello sputo.

Segni e sintomi digestivi

Le secrezioni pancreatiche sono altamente compromesse nella fibrosi cistica classica. Il pancreas produce l’insulina e gli enzimi digestivi. A causa del blocco dei dotti pancreatici dovuti all’ispessimento delle secrezioni, la produzione di insulina si riduce e gli enzimi digestivi fanno fatica a raggiungere l’intestino. Questo causa un quadro di diabete mellito fibrosi cistica-relato, malnutrizione, perdita di peso e scarsa crescita.

Nel complesso, tutte le seguenti manifestazioni cliniche possono essere riscontrabili a livello digestivo e nutrizionale: ileo meconio (che è presente alla nascita in almeno il 15-20% dei neonati con fibrosi cistica e che consiste nell’ostruzione intestinale ileale a causa della presenza di meconio spesso e duro – il meconio sono le prime feci del neonato), appetito vorace nei neonati, malassorbimento, prolasso rettale, steatorrea (con passaggio di feci grasse e dure), sindrome ostruttiva intestinale distale, pancreatite acuta ricorrente e cronica, costipazione severa, addome disteso, anemia emolitica, diatesi emorragica e ipertensione endocranica benigna da deficit vitaminico, perdita di sale con grave alcalosi metabolica ipocloremica e disidratazione ipocloremica iponatriemica.

È importante sottolineare come il coinvolgimento pancreatico sia piuttosto variabile nei pazienti con fibrosi cistica e dipenda sostanzialmente dal genotipo del gene CFTR (le mutazioni CFTR si possono infatti dividere in mutazioni associate a sufficienza pancreatica o  insufficienza pancreatica). In alcuni pazienti la pancreatite, acuta o cronica, può essere la prima manifestazione clinica della fibrosi cistica e, come tale, aè molto più comune nei pazienti con sufficienza pancreatica che in quelli con insufficienza pancreatica. 

Patologia epatica

Nella fibrosi cistica è tipico anche il coinvolgimento del fegato, che si manifesta frequentemente con ittero neonatale prolungato, epatomegalia secondaria a infiltrazione adiposa, calcoli ed epatopatia cronica, che si manifesta con segni clinici e istologici di cirrosi biliare focale o cirrosi multilobulare. L’epatopatia fibrosi cistica-relata mostra il suo picco nell’adolescenza.

Assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD o CAVD)

Nell’assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti, i vasi deferenti sono assenti, atrofici o fibrotici. Ciò è causa di azoospermia o marcata oligozoospermia e infertilità sia nei pazienti maschi con fibrosi cistica che nei pazienti maschi con la sola assenza congenita dei vasi deferenti (CBAVD o CAVD isolata). La CAVD isolata si manifesta di solito in pazienti maschi che abbiano un genotipo formato da una mutazione classica (severa) e una mutazione lieve. Nella CAVD l’eiaculato ha un volume ridotto e un profilo chimico tipico (pH basso, aumento della concentrazione di acido citrico, aumento della concentrazione di acido fosforico, ridotta concentrazione di fruttosio e difetto nella coagulazione). Nella CAVD le anomalie delle vescicole seminali e dei dotti deferenti sono evidenti sia alla palpazione che all’esame ecografico.

Fertilità nelle donne

Le donne affette da fibrosi cistica sono per lo più fertili, sebbene in alcune donne si possa avere l’ispessimento marcato del muco cervicale, il che può contribuire a un quadro di ridotta fertilità. Alcune pazienti con patologia classica severa e ridotto indice di massa corporea possono avere problemi di anovulazione.

Miscellanea

Fra i sintomi e segni clinici variabilmente osservabili nei pazienti con fibrosi cistica si hanno: artrite aspecifica transitoria, che perlopiù colpisce le articolazioni della caviglia e del ginocchio, aumento dell’incidenza di patologia maligna a livello gastrointestinale (specialmente nella popolazione di pazienti che ha subito un trapianto di polmone), e complicazioni durante la gravidanza (il cui decorso è principalmente influenzato dalla gravità della patologia polmonare materna e dallo stato nutrizionale, il cui deterioramento può fare precipitare un parto pretermine).

Prevalenza

La fibrosi cistica è una delle più comuni malattie genetiche e la sua incidenza è stata a lungo stimata in un paziente ogni 2500 nascite nella popolazione caucasica dell’Europa e negli Stati Uniti che porta a una frequenza di portatori sani nella popolazione generale pari a uno su 25. La fibrosi cistica e quindi una delle malattie genetiche più frequenti (sebbene la sua prevalenza sia sufficiente a categorizzarla come malattia rara). La fibrosi cistica è meno comune in alcuni gruppi etnici: ad esempio a una frequenza di uno su 17.000 negli afro-americani e di uno su 31 mila negli americani di origine asiatica.

Genetica molecolare

La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene CFTR. La proteina CFTR è un canale di membrana che consente il passaggio degli ioni di cloro e dell’acqua dentro e fuori dalle cellule. Quando questo canale è danneggiato in modo quantitativo e o qualitativo a causa di una mutazione patogena nel gene CFTR, le cellule epiteliali dei polmoni del pancreas e di altri organi cominciano a produrre un muco più spesso e più duro, che alla fine porta all’ostruzione delle vie aeree e di altri dotti appartenenti agli apparati di secrezione esocrina.

Il gene CFTR è di dimensioni medio grandi, con comprendendo 27 esoni. Fino ad oggi sono state riportate ben più di 1000 varianti nel gene CFTR. La maggior parte delle varianti sono di tipo missenso o sono piccole delezioni (1-84 paia di basi). La variante patogena più comune è p.Phe508del (più spesso identificata come DeltaF508 o DF508), che da sola rappresenta dal 30 al 80% di tutte le varianti patogene, a seconda del gruppo etnico di riferimento. È importante sottolineare che non in tutti casi in cui una variante è stata definita patogena è stato possibile corroborare questa ipotesi tramite studi di popolazione o studi funzionali. Le 34 varianti patogene più frequenti della popolazione caucasica sono elencate qui sotto (queste mutazioni sono note per essere sicuramente patogenetiche e a causa della loro elevata frequenza rappresentano circa l’85% di tutti gli alleli patogeni In questa popolazione).

Le 34 mutazioni patogeni del gene CFTR più frequenti nel gruppo etnico caucasico sono: G85E, 394delTT, 3849+10KbC>T, 3876delA, W1282X, 3905insT, N1303K, 621+1G>T, R117H, 711+1G>T, 1078delT, R347P, R347H, R334W, polyT polimorfismo, A455E, DI507, DF508, 1717-1G>A, V520F, G542X, S549N, S549R, G551D, R553X, R560T, 1898+1G>A, 2183AA>G, 2184delA, 2789+5G>A, 3120+1G>A, R1162X, 3659delC, 2184insA.

Le varianti patogene del gene CFTR vengono classificate in mutazioni severe (classiche) e mutazioni lievi. Le mutazioni severe sono tipicamente mutazioni che comportano una perdita di funzione del gene mentre le varianti lievi consentono di conservare una certa percentuale della funzione proteica. Nel complesso le mutazioni CFTR possono essere classificate in cinque gruppi fondamentali (o classi), a seconda dell loro impatto sulla proteina CFTR:

I. Sintesi ridotta o assente (mutazioni nonsenso, frameshift, di splicing, grandi delezioni)

II. Blocco nel processamento della proteina (varianti missenso, delezioni aminoacidiche in-frame)

III. Blocco nella regolazione del canale del cloro CFTR (alcune varianti missenso)

IV. Alterazione della conduttanza del canale del cloro CFTR (alcune varianti missenso)

V. Ridotta sintesi e o trasporto (alcune varianti missenso e di splicing)

Gli alleli patogeni severi (classici, rientrano nelle classi da I a III; gli alleli lievi rientrano invece nelle classi da IV a V, ad eccezione delle varianti p.Arg117His e del polimorfismo polyT (vedi più sotto). Mutazioni appartenenti a classi differenti in diverse combinazioni possono causare o la fibrosi cistica (sia nella sua forma classica che nella sua forma lieve) o altre patologie CFTR-relate (ad esempio la CAVD)(vedi Tabella 1).

Tabella 1. Manifestazione clinica (fenotipo) a varie combinazioni di mutazioni (genotipi) del gene CFTR. I soggetti con due o più mutazioni su un solo cromosoma sono portatori sani.

Note:

¹Od omozigote per il primo allele.

Alcune delle varianti, pur contribuendo alla comparsa di un fenotipo patologico, non possono essere definite propriamente patogene poiché hanno effetto patogeno ridotto e contribuiscono a modulare l’espressione delle varianti patogene propriamente dette (di solito vengono denominate varianti “a penetranza ridotta con effetto modulatorio”). Gli alleli modulatori più comuni sono il tratto (o polimorfismo) polyT e il tratto TG. Il tratto polyT consiste in una corta sequenza nell’introne 8, che è composto da 5, 7 o 9 timine (gli alleli si chiamano 5T, 7T e 9T rispettivamente). Gli alleli 7T e 9T sono quelli normali mentre l’allele 5T, che si pensa riduca l’efficienza del processo di splicing nell’ introne 8, è la variante a penetranza ridotta con effetto modulatorio. Appena a monte del tratto polyT c’è un piccolo tratto TG, che può essere costituito da 11, 12 o 13 ripetizioni TG. La combinazione allelica che esercita il peggior effetto sullo splicing dell’introne 8 è data dalla presenza del tratto TG più lungo e dell’allele 5T. Nei maschi, l’allele 5T in eterozigosi composta con una mutazione patogena severa causa la CAVD. In qualche caso, però, l’eterozogosi composta tra una mutazione patogena severa e il polimorfismo 5T può anche dare origine a patologia polmonare. Perciò, ogniqualvolta si cerchi di fare una correlazione genotipo-fenotipo nei casi di eterozigosi composta fra una mutazione severa e l’allele 5T, è necessaria la massima cautela, dato che l’espressione clinica di questo genotipo è estremamente variabile, potendo andare dalla CAVD (con o senza problemi pancreatici e respiratori), fino alla patologia polmonare in femmine adulte con caratteristiche cliniche simili a quella della fibrosi cistica classica).

La variante p.Arg117His (anche nota nella vecchia nomenclatura come p.R117H o semplicemente R117H) va menzionata a parte a causa dei suoi particolari effetti quando si trova in combinazione con il tratto polyT. Quando p.Arg117His e l’ allele 5T sono in cis (cioè quando entrambi si trovano sullo stesso cromosoma) insieme ad un’altra mutazione patogena sull’altro cromosoma, i pazienti di solito sviluppano patologia polmonare. Quando invece la variante p.Arg117His è in cis con l’allele 7T o l’allele 9T e si trova al contempo insieme ad un’altra mutazione patogena sull’altro cromosoma, il fenotipo è variabile, andando dall’assenza completa di segni e sintomi (paziente asintomatico) sino alla CAVD isolata o alla malattia polmonare lieve.

Nella fibrosi cistica le correlazioni genotipo-fenotipo sono molto difficili in generale, anche per altri tipi di combinazioni di mutazioni del gene CFTR. La correlazione genotipo fenotipo rimane possibile sino un certo livello soltanto per quanto riguarda la funzione pancreatica, mentre rimane molto difficile per quanto riguarda l’entità del possibile coinvolgimento polmonare.

Esiste diversi database mutazionali del gene CFTR. Uno dei più esaustivi è ospitato e mantenuto dal Sickkids Hospital (Canada): http://www.genet.sickkids.on.ca/app

Test genetico e screening genetico

I pazienti che mostrino un fenotipo clinico che richiami in  modo più o meno marcato la fibrosi cistica, sia nella sua forma classica che nella sua forma non classica, o che siano abbiano la CAVD, sono candidati al test genetico, che, nella maggior parte dei casi, viene eseguito in forma di analisi mirata per le mutazioni più frequenti (screening di primo livello). Quando allo screening di primo livello non sia possibile identificare le mutazioni del paziente (o nel caso in cui si riesca a identificare una mutazione soltanto), è indicato procedere al sequenziamento dell’ intera regione codificante del gene CFTR ed eventualmente allo studio delle grandi delezioni e duplicazioni (ad esempio tramite la MLPA).

L’approccio alternativo è quello di procedere fin da subito al sequenziamento completo del gene o addirittura ad un pannello multigene, che consenta di analizzare fin da subito non solo il gene CFTR, ma anche i geni relati a patologie della diagnosi differenziale della fibrosi cistica (vedi più sotto il paragrafo “Diagnosi differenziale”).

Il test genetico per la fibrosi cistica è molto diffuso anche come screening preconcezionale, specialmente nelle coppie che abbiano intrapreso un percorso di fecondazione in vitro (In Vitro Fertilization – IVF). In queste coppie, lo screening della fibrosi cistica può (1) portare alla luce le eventuali cause di infertilità nel partner maschile (che potrebbe essere affetto da CAVD) e (2) consente di fare una stima del rischio riproduttivo della coppia per fibrosi cistica, che è una delle patologie genetiche più comuni (la frequenza dei portatori sani nella popolazione caucasica è di 1:25 e il rischio a priori di qualsiasi coppia di concepire un feto affetto da una qualsiasi patologia CFTR-relata è dunque di 1 su 2.500).

Anche nel caso dello screening preconcezionale, quella maggiormente diffusa è l’analisi di primo livello, ossia lo screening delle mutazioni patogene più diffuse nel gruppo etnico di riferimento. Uno dei pannelli di mutazioni comuni più frequentemente eseguito a questo scopo include le 34 mutazioni patogene più frequenti nella popolazione caucasica: G85E, 394delTT, 3849+10KbC>T, 3876delA, W1282X, 3905insT, N1303K, 621+1G>T, R117H, 711+1G>T, 1078delT, R347P, R347H, R334W, polyT polimorfismo, A455E, DI507, DF508, 1717-1G>A, V520F, G542X, S549N, S549R, G551D, R553X, R560T, 1898+1G>A, 2183AA>G, 2184delA, 2789+5G>A, 3120+1G>A, R1162X, 3659delC, 2184insA.

Questo pannello copre circa l’85% di tutti gli alleli patogeni nella popolazione caucasica. Un individuo negativo a questo pannello ha dunque un rischio residuo di essere portatore sano (cioè di essere portatore di una mutazione patogena rara non inclusa nel pannello) che è pari a circa 1 su 165.

Venendo al rischio riproduttivo di coppia, se un individuo è negativo al test di primo livello e il partner non è stato sottoposto al test (e rimane quindi con un rischio a priori di 1 su 25), il rischio riproduttivo della coppia passa da 1 su 2.500 a 1 su 16.500. Se entrambi i partner sono negativi allo screening di primo livello (34 mutazioni), allora il rischio riproduttivo finale per fibrosi cistica può essere stimato all’ incirca in 1 su 108.900.

In Tabella 3 sono riportati i valori del rischio residuo di essere portatore sano e del corrispondente rischio riproduttivo di coppia per vari test di screening con diversi livelli di potere diagnostico.

Potere diagnostico1	Rischio residuo portatore2	Rischio riproduttivo residuo3			Disponibile Breda Genetics
		Partner negativo + partner positivo4	Partner negativo + partner senza test5	Entrambi negativi6
70%	1:82	1:328	1:8,200	1:26,896	no
75%	1:99	1:396	1:9,900	1:39,204	no
80%	1:124	1:496	1:12,400	1:61,504	no
85%	1:165	1:660	1:16,500	1:108,900
90%	1:246	1:984	1:24,600	1:242,064	no
95%	1:491	1:1,964	1:49,100	1:964,324

Tabella 3. Quantificazione del rischio residuo di essere portatore sano e del rischio riproduttivo residuo di coppia per fibrosi cistica o patologie CFTR-relate per test di screening con diverso livello di potere diagnostico.

Note:

¹Potere diagnostico del test (ossia percentuale rilevabile di alleli patogeni nella popolazione Caucasica).

²Rischio residuo di essere portatore sano di una mutazione patogena nel gene CFTR diversa da quelle analizzate.

³Rischio riproduttivo residuo di avere un figlio affetto da fibrosi cistica o da altra patologia CFTR-relata.

⁴Quando un genitore è negativo al test è l’altro genitore è comprovatamente portatore sano.

⁵Quando un genitore è negativo al test e l’altro genitore non si è sottoposto al test (ed ha quindi un rischio a priori di essere portatore sano di 1:25).

⁶Quando entrambi i genitori sono negativi al test.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale genetica della fibrosi cistica include le seguenti entità cliniche, che con la fibrosi cistica mostrano un certo grado di sovrapposizione clinica:

• Discinesia ciliare primaria: nella discinesia ciliare primari,a le strutture ciliari del tratto respiratorio mostrano una ridotta funzionalità. Ciò rende difficile la rimozione del muco dal naso, dalle cavità paranasali e dalle orecchie, favorendo l’insorgenza di un quadro patologico oto-sino-polmonare cronicho. Tipicamente la discinesia ciliare primaria si manifesta con distress respiratorio infantile, tosse, sputo, soffocamento, polmoniti ricorrenti, bronchiectasia cronica e infezioni da pseudomonas aeruginosa e altri batteri opportunistici. Nel 50% dei pazienti vi è situs inversus, ossia dislocamento assiale degli organi della cavità toracica, che si ritrovano spostati nel lato destro (come ad esempio la dextrocardia, che consiste nello spostamento del cuore nella parte destra della cavità toracica). La discinesia ciliare primaria è una patologia altamente eterogenea dal punto di vista genetico. Mutazioni patogene sono state sin qui identificate nei seguenti geni: ARMC4, C21ORF56, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, DNAAF1, DNAAF3, DNAAF4, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAJB13, DNAL1, DRC1, GAS8, HYDIN, KTU, LRRC6, NME8, PIH1D3, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SPAG1, TTC25, ZMYND10.
• Sindrome di Shwachman-Diamond (SDS): la sindrome è caratterizzata da disfunzione della funzione esocrina pancreatica ed è causa di malassorbimento, malnutrizione e ridotta crescita. La SDS è causata da mutazioni bialleliche nel gene SBDS ed è ereditata con modalità autosomica recessiva.
• Sindrome simile alla fibrosi cistica (o sindrome fibrosi cistica-like): questa condizione è anche nota con il nome di “bronchiectasia con o senza elevata concentrazione di cloro nel sudore”. Il fenotipo clinico assomiglia molto a quello della fibrosi cistica non classica. La patologia è causata da mutazioni in uno dei seguenti geni: SCNN1A, SCNN1B, o SCNN1G. Nei maschi è frequente la patologia polmonare associata a lieve aumento della concentrazione del cloro nel sudore e ridotta fertilità. Proprio a causa dell’aumento della concentrazione di cloro nel sudore, i pazienti affetti dalla sindrome fibrosi cistica-like, all’inizio, possono essere erroneamente diagnosticati come affetti da fibrosi cistica.
• Ipercloridrosi isolata: questa condizione è causata da mutazioni nel gene CA12. In questa patologia si ha un’eccessiva perdita di sali attraverso la sudorazione, il che conduce a disidratazione iponatriemica infantile grave e iperkaliemia con gastroenterite e insufficienza di crescita. Poiché il test del sudore mostra aumentati livelli di cloro, i pazienti vengono inizialmente sospettati come affetti da fibrosi cistica. Tuttavia, il coinvolgimento polmonare è assente e la patologia è estremamente rara.
• Sindrome di Young: questa sindrome è caratterizzata da ispessimento delle secrezioni che portano a ostruzione progressiva degli epididimi e infezioni polmonari croniche. I pazienti mostrano azoospermia costante, ma spermatogenesi normale. Nessun gene è stato sin qui identificato.
• Sindrome di Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (o adisplasia urogenitale ereditaria): le femmine affette da questa sindrome possono mostrare una varietà di anomalie uterine, che vanno dall’atresia della parte superiore della vagina sino all’agenesi mulleriana totale con anomalie del tratto urinario; i maschi, invece, sviluppano anomalie dei dotti di Wolff (assenza unilaterale o bilaterale dei dotti deferenti). È stato suggerito che la sindrome venga trasmessa con modalità autosomica dominante, ma fino a oggi nessun gene è stato identificato.
• Immunodeficienza combinata severa: nell’ immunodeficienza combinata severa X-linked (X-linked severe combined immunodeficiency – X-SCID), che è causata da mutazioni emizigoti nel gene IL2RG, i maschi esordiscono fra i tre e i sei mesi di vita con insufficienza di crescita, candidiasi orale, assenza delle tonsille e dei linfonodi, infezioni persistenti ricorrenti (anche causate da microorganismi opportunistici come il pneumocystis carinii), rash, diarrea, tosse, febbre, sepsi e altre infezioni batteriche gravi. Se nessun trattamento viene instaurato (ad esempio trapianto di midollo o terapia genica), la patologia conduce quasi invariabilmente al decesso.
• Sindrome dei linfociti nudi tipo 1: i deficit di TAP1 e TAP2 (causati da mutazioni nel gene TAP1 e TAP2 rispettivamente), dal punto di vista respiratorio, sono sostanzialmente indistinguibili dalla fibrosi cistica e dalla discinesia ciliare primaria. Tuttavia la concentrazione del cloro è normale nel deficit di TAP e alla microscopia elettronica non sonno evidenti anomalie dell’apparato ciliare.

Iter diagnostico raccomandato

I pazienti con un fenotipo clinico suggestivo di fibrosi cistica sono candidati al test genetico, ossia allo screening di primo livello per lo studio delle mutazioni frequenti nel gruppo etnico di appartenenza o al sequenziamento dell’intera regione codificante del gene CFTR. Volendo partire fin da subito con un approccio più completo, è possibile eseguire un pannello multigene, possibilmente basato sul sequenziamento dell’esoma intero o del genoma intero, che consenta non soltanto di analizzare l’intera sequenza del gene CFTR, ma anche di tutti i geni della diagnosi differenziale.

Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione (EXOME PANEL):

Fibrosi cistica e sua diagnosi differenziale (ARMC4, C21ORF56, CA12, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC39, CCDC40, CCDC65, CCNO, CFAP300, CFTR, DNAAF1, DNAAF3, DNAAF4, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAJB13, DNAL1, DRC1, GAS8, HYDIN, IL2RG, KTU, LRRC6, NME8, PIH1D3, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9, SBDS, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SPAG1, TAP1, TAP2, TTC25, ZMYND10)

Altri test Breda Genetics raccomandati (a seconda dell’indicazione clinica):

CFTR34, CFTR139 o CFTR152: screening delle 34, 139 o 152 mutazioni caucasiche più frequenti; potere diagnostico: 85%, 95% e 97% rispettivamente.

EXOME GENE: sequenziamento completo del gene CFTR; potere diagnostico: 98%.

MLPA GENE: test delezioni/duplicazioni del gene CFTR, potere diagnostico: 2% (100% se eseguito insieme a EXOME GENE o EXOME PANEL).

Bibliografia:

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