Sintesi
Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione (EXOME PANEL):
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Le cataratte congenite isolate sono relativamente frequenti e possono causare ipovisione o cecità in età infantile. Le cataratte infantili, infatti, sono trattabili, ma, se non curate precocemente, possono risultare in ambliopia irreversibile. Fra le cause delle cataratte congenite vi sono le embriopatie intrauterine e, in almeno un terzo dei casi, difetti genetici. La forma più comune di cataratta ereditaria nei paesi occidentali è la cataratta autosomica dominante. Tuttavia, sono state descritte anche forme a trasmissione autosomica recessiva o X-linked.
Caratteristiche cliniche
La forma più comune di cataratta ereditaria nei paesi occidentali è la cataratta autosomica dominante. La cataratta congenita autosomica dominante è stata classificata in vari modi, sulla base della morfologia, della misura, del colore, della localizzazione delle opacità nel cristallino o sulla base del nome dell’autore. Alcuni dei tipi clinici fin qui classificati sono: zonulare pulverulenta, nucleare progressiva, stellata nucleare, nucleare totale, totale, Coppock-like, embrionale, fetale, infantile nucleare, laminare, lamellare, fan-shaped, cerulea congenita, a blue dot, suturale con opacità puntate e cerulee, pulverulenta embrionale, pulverulenta con opacità corneali, posteriore densa subcapsulare a forma di stella con opacità pulverulente nelle regioni corticali e embrionali, embrionale densa, aculeiforme, cristallina, a forma di ago (needle-shaped), fasciculiforme, suturale a Y, non-nucleare polimorfica, centrale nucleare, corticale età-relata, polare anteriore, tipo Marner, nucleare coralliforme e puntata.
In alcuni casi i pazienti possono presentare microcornea.
Le cataratte autosomiche dominanti sono caratterizzate da penetranza elevata e da estrema variabilità clinica (lo stesso fenotipo può essere causato da mutazioni in geni differenti, così come, all’opposto, una stessa mutazione può causare cataratte di tipo differente in famiglie diverse). Le cataratte congenite possono essere unilaterali o bilaterali e ci può essere una considerevole asimmetria interoculare in termini di morfologia, densità, localizzazione e rateo di progressione. L’età d’esordio è pure molto variabile. Per definizione, la cataratta autosomica dominante non è associata ad anomalie sistemiche. Alcune forme di cataratta autosomica recessiva o X-linked possono essere del tutto simili alla cataratta congenita autosomica dominante e andrebbero perciò prese in considerazione nella diagnosi differenziale.
Genetica molecolare
Tutti i sottotipi genetici di cataratta ereditaria isolata sono annotati nel database OMIM con l’acronimo CTRCT. Molti sottotipi genetici sono stati fin qui clonati, ognuno dei quali associato a mutazioni in un gene diverso. In alcuni casi, tuttavia, solo la localizzazione cromosomica è stata individuata, mentre il gene in questione non è ancora stato identificato. In alcuni rari casi possono essere evidenziati segni clinici aggiuntivi oltre alla cataratta.
CTRCT1 è causata da mutazioni nel gene GJA8. CTRCT1 si associa spesso a microcornea e infatti è per questo a volte chiamata sindrome cataratta-microcornea. Dalla cataratta zonulare pulverulenta alla cataratta posteriore subcapsulare, le mutazioni in GJA8 sono state associate a molti sottotipi clinici diversi.
CTRCT2 è causata da mutazioni nel gene CRYGC e i sottotipi clinici identificati sono: Coppock-like, embrionica, fetale, infantile nucleare, zonulare pulverulenta e lamellare. Anche in CTRCT2 alcuni pazienti possono esibire microcornea.
CTRCT3 è causata da mutazioni eterozigoti nel gene del cristallino beta B2 (CRYBB2). I sottotipi clinici associati alle mutazioni in CRYBB2 includono la cataratta congenita cerulea, a blue dot, Coppock-like, suturale con opacità puntate e cerulee, pulverulenta embrionale, pulverulenta con opacità corneali, posteriore densa subcapsulare a forma di stella con opacità pulverulente nelle regioni corticali e embrionali e embrionale densa.
CTRCT4 è causata da mutazioni nel gene CRYGD, CTRCT5 da mutazioni nel gene HSF4, CTRCT6 da mutazioni nel gene EPHA2 gene, CTRCT9 da mutazioni nel gene CRYAA (sono state riportate sia la tramissione autosomica dominante che la tramissione autosomica recessiva), CTRCT10 da mutazioni nel gene CRYBA1 gene, CTRCT11 da mutazioni nel gene PITX3 (due forme di CTRCT11 sono state descritte: una forma con cataratta isolata e una forma sindromica con microftalmia e anomalie dello sviluppo neurologico, CTRCT12 è causata da mutazioni nel gene BFSP2 gene; CTRCT13 (che è autosomica recessiva e che è anche nota col nome di cataratta 13 con fenotipo adulto i) è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composte nel gene GCNT2, CTRCT14 è causata da mutazioni nel gene GJA3, CTRCT15 è causata da mutazioni nel gene MIP gene, CTRCT16 da mutazioni nel gene CRYAB, CTRCT17 da mutazioni nel gene CRYBB1 (sono state descritte sia forme autosomiche dominanti che autosomiche recessive); CTRCT18 (autosomica recessiva) è causata da mutazioni nel gene FYCO1; CTRCT19 da mutazioni nel gene LIM2; CTRCT20 da mutazione eterozigote nel gene CRYGS; CTRCT21 è causata da mutazioni nel gene MAF (in alcuni casi l’esordio è in età giovanile); CTRCT22 è causata da mutazioni nel gene CRYBB3 (è stata osservata sia la tramissione autosomica dominante che recessiva), CTRCT23 è causata da mutazioni nel gene CRYBA4, CTRCT31 è causata da mutazioni nel gene CHMP4B, CTRCT33 (che è autosomica recessiva) è causata da mutazioni nel gene BFSP1; CTRCT36 (anche questa autosomica recessiva e associata ad altri segni clinici come l’ipospadia) è causata da mutazioni nel gene TDRD7; la cataratta autosomica recessiva 38 (CTRCT38) è causata da mutazioni omozigoti nel gene AGK (le cui mutazioni possono anche causare la sindrome di Sengers, una forma sindromica di cataratta congenita che include anche la cardiomiopatia ipertrofica, la miopatia scheletrica, l’intolleranza all’esercizio e l’acidosi lattica).
CTRCT40 è una forma di cataratta congenita a trasmissione X-linked dominante ed è causata da mutazioni nel gene NHS (che, fra l’altro, possono causare anche la sindrome di Nance-Horan). I maschi affetti da CTRCT40 possono mostrare cataratta zonulare, perinucleare o lamellare, con ipovisione severa e microcornea pronunciata. Le femmine eterozigoti con CTRCT40 possono avere la cataratta con sutura posteriore o la cataratta posteriore stellata o una combinazione delle due, con vista normale o lievemente ridotta.
Forme di cataratta genetica non confermata (perché fin qui identificate in una sola famiglia) sono: CTRCT30, che si pensa sia dovuta a mutazioni nel gene VIM; CTRCT41, che si pensa sia dovuta a mutazioni nel gene WFS1; CTRCT42 (penetranza incompleta e variabile associazione con miopia e glaucoma), che si pensa sia causata da mutazioni nel gene CRYBA2; e CTRCT43, che si pensa sia dovuta a mutazioni nel gene UNC45B.
CTRCT44 è causata da mutazioni omozigoti nel gene LSS. CTRCT45 è causata da mutazioni omozigoti nel gene SIPA1L3. CTRCT46 (ad esordio giovanile) è causata da mutazioni nel gene LEMD2.
Nel 2017 sono stati identificati due geni nei quali mutazioni inattivanti bialleliche causano cataratta congenita isolata con ereditarietà autosomica recessiva: TAPT1 e WDR87.
Oltre ai sottotipi genetici sopra menzionati, diversi altri sottotipi genetici sono stati clonati in posizioni cromosomiche note, anche se il gene non è ancora stato identificato. Questo sottolinea come la cataratta congenita sia una delle patologie più geneticamente eterogenee che si conoscano. È dunque possibile che la mutazione non venga identificata in alcuni pazienti clinicamente affetti.
Iter diagnostico raccomandato
Data l’elevata eterogeneità genetica delle cataratte congenite isolate, è consigliabile eseguire un ampio pannello di geni su base esoma (EXOME PANEL, EXOME PANEL 33MB, EXOME PANEL 50MB) o genoma intero (GENOME PANEL). Il sequenziamento dell’esoma o del genoma intero su trio (paziente, madre e padre) può essere utile nell’individuazione di mutazioni de novo in geni non ancora associati a patologia.
Pannelli Breda Genetics raccomandati per questa condizione (EXOME PANEL):
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Cataratta, isolata, esteso (AGK, BFSP1, BFSP2, CHMP4B, CRYAA, CRYAB, CRYBA1 , CRYBA2, CRYBA4, CRYBB1, CRYBB2, CRYBB3, CRYGC, CRYGD, CRYGS, EPHA2, FYCO1, GCNT2, GJA3, GJA8 , HSF4, LEMD2, LIM2, LSS , MAF, MIP, NHS , PITX3 , SIPA1L3, TAPT1, TDRD7, UNC45B, VIM, WDR87, WFS1)
Referenze: OMIM; PMID 27878435
