Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Descrizione clinica dettagliata
Il midollo osseo, localizzato prevalentemente nel canale diafisario delle ossa lunghe e nelle cavitร del tessuto spugnoso delle ossa piatte, รจ il principale organo umano con funzione emopoietica, cioรจ di produzione e maturazione delle cellule del sangue a partire dai loro precursori.
Il midollo osseo consiste di tre componenti:
- un parenchima strutturale, detto stroma, costituito da cellule connettivali (reticolociti);
- un comparto emopoietico, ricco di cellule staminali e di precursori cellulari a vari stadi di differenziamento, originanti globuli rossi, globuli bianchi e piastrine;
- una rete vascolare avente funzione trofica per lโorgano e di trasporto delle cellule ematiche mature nel torrente circolatorio.
Dallo sviluppo fetale fino alla pubertร , il midollo osseo mantiene una spiccata capacitร emopoietica e, grazie alla massiccia presenza di sangue e globuli rossi al suo interno, assume un caratteristico aspetto rosso vivo, (midollo osseo rosso). Nellโadulto, invece, la funzione emopoietica viene progressivamente persa in quanto aumenta allโinterno del midollo osseo la componente di cellule connettivali ed adipose che gli conferiscono la connotazione giallastra (midollo osseo giallo). Questo fa sรฌ che, con lโavanzare dellโetร , la funzione emopoietica sia ristretta ad alcune zone della volta cranica, dello sterno, delle coste e alle parti centrali di alcune ossa brevi, dove รจ ancora presente midollo osseo rosso.
Lโinsufficienza del midollo osseo puรฒ interessare uno soltanto dei tipi cellulari da esso prodotti, determinando insorgenza di eritropenia (carenza di globuli rossi), leucopenia (carenza di globuli bianchi) o trombocitopenia (carenza di piastrine), oppure puรฒ coinvolgerli tutti contemporaneamente. In questโultimo caso si parla di pan-citopenia.
Le cause di insufficienza midollare possono essere ascrivibili a diversi fattori:
- riduzione del numero delle cellule del comparto emopoietico, con conseguente insorgenza di anemia ipoplastica/aplastica
- difetto di maturazione dei precursori cellulari contenuti nel midollo osseo (ad esempio, in seguito a deficit di vitamina B12 o folati)
- difetto di differenziamento cellulare (mielodisplasia)
- infiltrazione del midollo osseo da parte di linfoma, mieloma multiplo, carcinoma o tricoleucemia.
Tratteremo qui delle sole forme a origine genetica.
Anemia ipoplastica/aplastica
Lโanemia ipoplastica/aplastica รจ una condizione causata da eritropoiesi insufficiente dovuta a ipoplasia midollare (riduzione del numero di cellule staminali e di cellule ematiche in corso di maturazione nel midollo osseo). A livello sanguigno, l’anemia ipoplastia/aplastica conduce a pan-citopenia. Lโanemia ipoplastica/aplastica puรฒ essere ereditaria o acquisita. Fra le forme ereditarie, si annoverano l’anemia di Fanconi, la discheratosi congenita, la sindrome di Blackfan-Diamond e la sindrome di Shwachman-Diamond:
L’anemia di Fanconiย รจ una rara forma di anemia giovanile progressiva, accompagnata da ritardo di crescita, malformazioni a livello di scheletro, cute, apparato urogenitale, cardiopolmonare, gastrointestinale e sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti hanno tendenza a sviluppare tumori alcune forme di tumore, fra cui: leucemia mieloide acuta, tumori della testa e del collo e, negli individui di sesso femminile, tumori dellโapparato genitale. Lโanemia di Fanconi รจ caratterizzata da elevata eterogeneitร genetica. Le mutazioni causative possono cadere in uno di 15 geni diversi: FANCC, FANCA, XRCC9, FANCF, FANCE, FANCB, BRCA2, FANCD2, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FANCN, RAD51C, SLX4, ERCC4.ย La malattia si trasmette con modalitร autosomica recessiva, ad eccezione del sottotipo legato a mutazioni nel gene FANCB, che si trasmette con modalitร X-linked.
La discheratosi congenita รจ una rarissima malattia multisistemica, dovuta ad insufficienza del midollo osseo, identificabile da tre sintomi muco-cutanei caratteristici tipici: anomalie della pigmentazione cutanea, distrofia ungueale e leucoplachia delle mucose. Anche la discheratosi congenita รจ caratterizzata da eterogeneitร genetica e mostra un certa variabilitร clinica. La trasmissione puรฒ essere sia autosomica recessiva, sia autosomica dominante, sia X-linked. I geni piรน frequentemente mutati sonoย DKC1 e TERC, codificanti per componenti del complesso delle telomerasi, ovvero enzimi deputati al mantenimento dellโintegritร delle estremitร cromosomiche, altrimenti destinate ad accorciarsi ad ogni ciclo replicativo del DNA cellulare con conseguente perdita di stabilitร e di informazioni genetiche.
La sindrome di Blackfan-Diamondย รจ un’anemia congenita ad insorgenza in etร pediatrica (entro i due anni di vita), prevalentemente associata a ertitroblastopenia. I pazienti presentano bassa statura, anomalie cranio-facciali, anomalie del pollice e urogenitali. I soggetti affetti sono a rischio elevato di sviluppare leucemia e tumore. Lโanemia di Blackfan-Diamond si trasmette con modalitร autosomica dominante ed รจ a penetranza incompleta. Le mutazioni causative sono fin qui identificabili nel 40-45% dei casi. I geni identificati sono GATA1, TSR2,ย RPS7, RPS17, RPS19, RPS24,ย RPL5, RPL11 e RPL35A.
La sindrome di Shwachman-Diamondย รจ una patologia multisistemica ad insorgenza in etร pediatrica, caratterizzata principalmente da ipoplasia del pancreas esocrino, problemi ossea con bassa statura, ittiosi e ritardo psicomotporio. Le mutazioni cadono nel gene SBDS e la trasmissione รจ autosomica recessiva.
Sindromi mielodisplastiche
Le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo eterogeneo di disordini emopoietici a carattere maligno, caratterizzati dalla tendenza a evolvere verso la condizione di leucemia mieloide acuta. Circa il 10% delle sindromi mielodisplastiche sono secondarie a trattamenti di radio o chemioterapia contro lโinsorgenza di tumore, in particolare cancro alla prostata, alla mammella, alla vescica, al polmone e linfoma non-Hodgkin. Un ridotto numero di casi di mielodisplasia sono dovuti allโesposizione a radiazioni, a benzene e ad altri solventi organici. I segni clinici di mielodisplasia includono: petecchie ed ecchimosi, congiuntive pallide, tachicardia e splenomegalia.
Nella sindrome mielodispastica sono spesso presenti mutazioni somatiche dei geni SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1 e TP53.
Diagnosi differenziale
Lโinsufficienza del midollo osseo entra in diagnosi differenziale con il lupus eritematoso, la leucemia e varie forme diย anemia non dipendenti da insufficienza midollare (come, ad esempio, l’anemia sideropenica)
Iter diagnostico raccomandato
Gli esami clinici includono: emocromo, Ham test, RMN, PET, e biopsia midollare con ago aspirato per valutare al microscopio. Nelle forme a sospetta origine genetica รจ sicuramente indicata l’esecuzione di un pannello multigene, che includa l’analisi di tutti i possibili geni coinvolti.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Referenze: Atlante di Istologia – Dipartimento di Medicina Sperimentale – Universitร di Genova, Weinzierl EP, Arber DA; The differential diagnosis and bone marrow evaluation of new-onset pancytopenia. Am J Clin Pathol. 2013 Jan139(1):9-29., Mehta PA, Tolar J. Fanconi Anemia. 2002 Feb 14 [Updated 2018 Mar 8]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018, Savage SA. Dyskeratosis Congenita. 2009 Nov 12 [Updated 2016 May 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018, Clinton C, Gazda HT. Diamond-Blackfan Anemia. 2009 Jun 25 [Updated 2016 Apr 7]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018, Myers K. Shwachman-Diamond Syndrome. 2008 Jul 17 [Updated 2014 Sep 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviewsยฎ [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018, Peslak SA, Olson T, Babushok DV. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Curr Treat Options Oncol. 2017 Nov 16;18(12):70, Tun AM, Thein KZ, Myint ZW, Oo TH. Pernicious Anemia: Fundamental and Practical Aspects in Diagnosis. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2017 Nov 8;15(1):17-22, Schmalzing M, Aringer M, Bornhรคuser M, Atta J. Myelodysplastic syndrome, acute leukemia and stem cell transplantation. Z Rheumatol. 2017 Oct;76(Suppl 2):26-32, Gerds AT, Scott BL; Last marrow standing: bone marrow transplantation for acquired bone marrow failure conditions. Curr Hematol Malig Rep. 2012 Dec7(4):292-9, DeZern AE, Sekeres MA. The challenging world of cytopenias: distinguishing myelodysplastic syndromes from other disorders of marrow failure. Oncologist. 2014 Jul;19(7):735-45.