Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Descrizione clinica dettagliata
Il midollo osseo, localizzato prevalentemente nel canale diafisario delle ossa lunghe e nelle cavità del tessuto spugnoso delle ossa piatte, è il principale organo umano con funzione emopoietica, cioè di produzione e maturazione delle cellule del sangue a partire dai loro precursori.
Il midollo osseo consiste di tre componenti:
- un parenchima strutturale, detto stroma, costituito da cellule connettivali (reticolociti);
- un comparto emopoietico, ricco di cellule staminali e di precursori cellulari a vari stadi di differenziamento, originanti globuli rossi, globuli bianchi e piastrine;
- una rete vascolare avente funzione trofica per l’organo e di trasporto delle cellule ematiche mature nel torrente circolatorio.
Dallo sviluppo fetale fino alla pubertà, il midollo osseo mantiene una spiccata capacità emopoietica e, grazie alla massiccia presenza di sangue e globuli rossi al suo interno, assume un caratteristico aspetto rosso vivo, (midollo osseo rosso). Nell’adulto, invece, la funzione emopoietica viene progressivamente persa in quanto aumenta all’interno del midollo osseo la componente di cellule connettivali ed adipose che gli conferiscono la connotazione giallastra (midollo osseo giallo). Questo fa sì che, con l’avanzare dell’età, la funzione emopoietica sia ristretta ad alcune zone della volta cranica, dello sterno, delle coste e alle parti centrali di alcune ossa brevi, dove è ancora presente midollo osseo rosso.
L’insufficienza del midollo osseo può interessare uno soltanto dei tipi cellulari da esso prodotti, determinando insorgenza di eritropenia (carenza di globuli rossi), leucopenia (carenza di globuli bianchi) o trombocitopenia (carenza di piastrine), oppure può coinvolgerli tutti contemporaneamente. In quest’ultimo caso si parla di pan-citopenia.
Le cause di insufficienza midollare possono essere ascrivibili a diversi fattori:
- riduzione del numero delle cellule del comparto emopoietico, con conseguente insorgenza di anemia ipoplastica/aplastica
- difetto di maturazione dei precursori cellulari contenuti nel midollo osseo (ad esempio, in seguito a deficit di vitamina B12 o folati)
- difetto di differenziamento cellulare (mielodisplasia)
- infiltrazione del midollo osseo da parte di linfoma, mieloma multiplo, carcinoma o tricoleucemia.
Tratteremo qui delle sole forme a origine genetica.
Anemia ipoplastica/aplastica
L’anemia ipoplastica/aplastica è una condizione causata da eritropoiesi insufficiente dovuta a ipoplasia midollare (riduzione del numero di cellule staminali e di cellule ematiche in corso di maturazione nel midollo osseo). A livello sanguigno, l’anemia ipoplastia/aplastica conduce a pan-citopenia. L’anemia ipoplastica/aplastica può essere ereditaria o acquisita. Fra le forme ereditarie, si annoverano l’anemia di Fanconi, la discheratosi congenita, la sindrome di Blackfan-Diamond e la sindrome di Shwachman-Diamond:
L’anemia di Fanconi è una rara forma di anemia giovanile progressiva, accompagnata da ritardo di crescita, malformazioni a livello di scheletro, cute, apparato urogenitale, cardiopolmonare, gastrointestinale e sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti hanno tendenza a sviluppare tumori alcune forme di tumore, fra cui: leucemia mieloide acuta, tumori della testa e del collo e, negli individui di sesso femminile, tumori dell’apparato genitale. L’anemia di Fanconi è caratterizzata da elevata eterogeneità genetica. Le mutazioni causative possono cadere in uno di 15 geni diversi: FANCC, FANCA, XRCC9, FANCF, FANCE, FANCB, BRCA2, FANCD2, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FANCN, RAD51C, SLX4, ERCC4. La malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva, ad eccezione del sottotipo legato a mutazioni nel gene FANCB, che si trasmette con modalità X-linked.
La discheratosi congenita è una rarissima malattia multisistemica, dovuta ad insufficienza del midollo osseo, identificabile da tre sintomi muco-cutanei caratteristici tipici: anomalie della pigmentazione cutanea, distrofia ungueale e leucoplachia delle mucose. Anche la discheratosi congenita è caratterizzata da eterogeneità genetica e mostra un certa variabilità clinica. La trasmissione può essere sia autosomica recessiva, sia autosomica dominante, sia X-linked. I geni più frequentemente mutati sono DKC1 e TERC, codificanti per componenti del complesso delle telomerasi, ovvero enzimi deputati al mantenimento dell’integrità delle estremità cromosomiche, altrimenti destinate ad accorciarsi ad ogni ciclo replicativo del DNA cellulare con conseguente perdita di stabilità e di informazioni genetiche.
La sindrome di Blackfan-Diamond è un’anemia congenita ad insorgenza in età pediatrica (entro i due anni di vita), prevalentemente associata a ertitroblastopenia. I pazienti presentano bassa statura, anomalie cranio-facciali, anomalie del pollice e urogenitali. I soggetti affetti sono a rischio elevato di sviluppare leucemia e tumore. L’anemia di Blackfan-Diamond si trasmette con modalità autosomica dominante ed è a penetranza incompleta. Le mutazioni causative sono fin qui identificabili nel 40-45% dei casi. I geni identificati sono GATA1, TSR2, RPS7, RPS17, RPS19, RPS24, RPL5, RPL11 e RPL35A.
La sindrome di Shwachman-Diamond è una patologia multisistemica ad insorgenza in età pediatrica, caratterizzata principalmente da ipoplasia del pancreas esocrino, problemi ossea con bassa statura, ittiosi e ritardo psicomotporio. Le mutazioni cadono nel gene SBDS e la trasmissione è autosomica recessiva.
Sindromi mielodisplastiche
Le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo eterogeneo di disordini emopoietici a carattere maligno, caratterizzati dalla tendenza a evolvere verso la condizione di leucemia mieloide acuta. Circa il 10% delle sindromi mielodisplastiche sono secondarie a trattamenti di radio o chemioterapia contro l’insorgenza di tumore, in particolare cancro alla prostata, alla mammella, alla vescica, al polmone e linfoma non-Hodgkin. Un ridotto numero di casi di mielodisplasia sono dovuti all’esposizione a radiazioni, a benzene e ad altri solventi organici. I segni clinici di mielodisplasia includono: petecchie ed ecchimosi, congiuntive pallide, tachicardia e splenomegalia.
Nella sindrome mielodispastica sono spesso presenti mutazioni somatiche dei geni SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1 e TP53.
Diagnosi differenziale
L’insufficienza del midollo osseo entra in diagnosi differenziale con il lupus eritematoso, la leucemia e varie forme di anemia non dipendenti da insufficienza midollare (come, ad esempio, l’anemia sideropenica)
Iter diagnostico raccomandato
Gli esami clinici includono: emocromo, Ham test, RMN, PET, e biopsia midollare con ago aspirato per valutare al microscopio. Nelle forme a sospetta origine genetica è sicuramente indicata l’esecuzione di un pannello multigene, che includa l’analisi di tutti i possibili geni coinvolti.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
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