Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
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Sintesi
Le atassie spinocerebellari (in inglese spinocerebellar ataxia – SCA) sono patologieย neurodegenerative caratterizzate da disturbi cerebellari che consistono in perdita dell’equilibrio, della coordinazione dei movimenti e della marcia e disartria (difficoltaฬ nel linguaggio dovuta a scarsa capacitร di articolazione dei fonemi).
Descrizione clinica dettagliata
Esistono due forme di atassia spinocerebellare: la forma ereditaria o familiare (35-40% dei casi), che insorge in media attorno ai 30 anni, e la forma sporadica che si manifesta attorno ai 50 anni. La forma familiare viene a sua volta classificata in vari sottotipi sulla base dell’eziologia genetica.
La presentazione clinica puoฬ essere variabile. La sintomatologia eฬ legata alla progressiva perdita della funzionalitaฬ del cervelletto, la cui azione eฬ principalmente quella di moderare la forza bruta e di coordinare i movimenti (atassia significa, appunto, assenza di coordinazione). Nella forma familiare l’esordio eฬ di solito con un’atassia della marcia (con sbandamenti e facilitaฬ alle cadute), alla quale si associano disturbi di coordinazione dei movimenti degli arti superiori con conseguente impaccio nell’esecuzione di movimenti fini, difficoltaฬ di articolazione della parola (disartria) con emissione di parola “scandita” e disturbi dei movimenti oculari. Nel 40% dei casi compaiono movimenti involontari, come le mioclonie (contrazioni di un muscolo o di un gruppo di muscoli) o movimenti coreici (movimenti improvvisi, involontari e afinalistici). Nel 10% dei casi compare anche tremore intenzionale. Le singole varianti familiari possono presentare manifestazioni cliniche specifiche. Nella SCA di tipo 7 (SCA7, dovuta ad espansione di triplette nel gene ATXN7), ad esempio, si associa una degenerazione retinica fino alla cecitaฬ; in altri tipi, invece, eฬ a volte osservabile il ritardo mentale. Nelle forme sporadiche, accanto ai disturbi cerebellari fanno spesso comparsa una neuropatia periferica sensitiva e un’ipotensione ortostatica (riduzione della pressione arteriosa nel passaggio dalla posizione supina alla stazione eretta con possibilitaฬ di svenimento). In alcuni casi eฬ descritto il piede cavo. Esistono anche forme miste in cui iย segni cerebellari si manifestano insieme a segni di parkinsonismo. Tardivamente possono mostrarsi anche disturbi della deglutizione, incontinenza urinaria e demenza.
La malattia evolve in modo lentamente progressivo (15-20 anni) nelle forme ereditarie e in maniera piuฬ rapida (circa 5-6 anni) nelle varianti non ereditarie.
Per la diagnosi clinica eฬ determinante l’esecuzione della risonanza magnetica nucleare (RMN) cerebrale che, oltre ad escludere la presenza di altre patologie a carico del sistema nervoso centrale (sclerosi multipla, tumori, lesioni vascolari), puoฬ evidenziare la riduzione delle dimensioni del cervelletto e del ponte cerebrale eย l’ampliamento del IV ventricolo cerebrale. Va tuttavia ricordato che, all’esordio della sintomatologia, la RMN puoฬ essere normale. Fra le patologieย che entrano in diagnosi differenziale con le atassie spinocerebellari si ricordano gli stati carenziali di vitamina B12 o vitamina E e le sindromi paraneoplastiche (soprattutto legate al carcinoma ovarico e al microcitoma polmonare).
Istologicamente, nelle forme sporadiche si osserva la presenza di inclusioni nucleari e citoplasmatiche argirofile, la perdita di neuroni e la gliosi reattiva nel cervelletto (perdita selettiva delle cellule di Purkinje), nei nuclei pontini, nel nucleo olivare inferiore, nella substantia nigra e nella corteccia cerebrale. Nelle forme familiari a trasmissione autosomica dominante si ha spesso laย degenerazione dei cordoni posteriori del midollo spinale, dei tratti spino-cerebellari e dei motoneuroni spinali.
Prevalenza
La prevalenza delle forme ereditarie autosomiche dominanti eฬ di circa 3 casi ogni 100.000 abitanti.
Trattamento
Attualmente non esiste una terapia farmacologica specifica in grado di guarire l’atassia spinocerebellare. L’unico trattamento disponibile eฬ quello sintomatico (sul tremore, ad esempio), che tuttavia non eฬ in grado di modificare il decorso naturale della malattia. Senz’altro utile eฬ l’approccio riabilitativo, consistente in interventi di tipo fisioterapico e in modificazioni ambientali e dello stile di vita finalizzato a facilitare lo sfuttamento delle capacitaฬ funzionali residue del paziente e a ridurre le complicanze legate alla riduzione della motilitaฬ
Genetica molecolare
Le forme di atassia spinocerebellare familiare sono geneticamente determinateย e, nel 70% dei casi, sono aย trasmissione autosomica dominante (figli affetti nascono cioeฬ da genitori affetti con una probabilitaฬ del 50% ad ogni gravidanza). I sottotipi aย trasmissione autosomica dominante si manifestano in alcuni casi in forma apparentementeย sporadicaย (i pazienti nascono cioeฬ da genitori sani per effetto di una mutazione de novo). Iย soggetti con atassia spinocerebellare autosomica dominante da espansione di triplette solitamente ereditano l’espansione da un genitore a sua volta affetto, anche se รจ possibile che la mutazione venga ereditata da un genitore non affetto portatore di sola premutazione (vedi sotto). Una minoranza di casi รจ invece trasmessa con modalitaฬ autosomica recessiva (gli affetti nascono cioeฬ da genitori portatori sani con una probabilitaฬ del 25% ad ogni gravidanza). Alcune rare forme a trasmissione X-linked sono pure state descritte. Le forme aย trasmissione autosomica dominante piรน frequenti sono dovute ad espansione di triplette (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12, SCA17, atrofia dentatorubro-pallidoluysiana). Nelleย malattie da espansione di triplette la gravitร ย del quadro clinico รจย solitamente proporzionale al numero di triplette (maggiore รจ il numero di ripetizioni di triplette e maggiore รจ la gravitร ). Le patologie da ripetizione di triplette sono inoltre caratterizzate dal fenomeno dell’anticipazione, ossia dall’aumento del numero di triplette nella trasmissione da una generazione all’altra. A causa del fenomeno dell’anticipazione, un soggettoย non affetto che sia portatore di un numero di ripetizioni superiore alla media ma inferiore alla mutazione completaย (che sia cioรจ portatore di una cosiddetta premutazione) puรฒ concepire figli con mutazioneย completa e quindi affetti.ย Altre forme a trasmissione dominante, la maggior parte delle forme a trasmissione autosomica recessiva e le forme a trasmissione X-linked ย sono, invece, dovute alla presenza di mutazioni “convenzionali” (mutazioni puntiformi o grandi delezioni/duplicazioni). L’atassia di Friedreich รจ l’unica forma a tramsissione autosomica recessiva dovuta ad espansione di triplette (gene FXN). Mutazioni del gene AFG3L2, che causano la forma autosomica dominante SCA28, possono in realtร causare anche una forma a trasmissione autosomica recessiva (SPAX5): in due gemelli affetti รจ stata descritta omozigosi per l’allele ipomorfo c.1847A>Gp.Y616Cย (PMID 22022284).
Alcuni de geni piรน frequentemente mutati nelle atassie cerebellari ereditarie sonoย ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8OS, ATXN10, BEAN1, CACNA1A, FGF14, IFRD1, ITPR1, KCNC3, KCND3, PDYN, PPP2R2B, PRKCG, SPTBN2, TBP, TTBK2 e AFG3L2. Esistono poi altri geniย le cui mutazioni causano altri sottotipi caratterizzati dall’associazione con segni clinici specifici. In alcuni casi il gene non รจ ancora stato identificato o รจ stato solamente mappato su una determinata regione cromosomica (come, ad esempio, in SCA4, SCA9,ย SCA18ย o SCA25). Alcuni sottotipi sono stati riclassificati dopo la caratterizzazione molecolare (ad esempio SCA15, precedentemente classificata come SCA16 o SCA19, nota anche come SCA22). La SCAR5 (o sindrome di Galloway-Mowatย – GAMOS) รจ stata riconosciuta come causata da mutazioni nel geneย WDR73 anzichรฉ nel geneย ZNF592, come originariamente descritto.
Le forme a trasmissione autosomica dominante sono solitamente identificate con l’acronimo SCA (ad esempio, SCA1), le forme a trasmissione autosomica recessivaย sono solitamente identificate con l’acronimo SCAR (ad esempio, SCAR1), mentre le rare formeย a trasmissione X-linked sono solitamente identificate con l’acronimo SCAX (ad esempio, SCAX1).
La SCA20 รจ una sindrome da duplicazioneย di geni contigui, essendo causata da unaย duplicazione di ben 260 kb in regione cromosomicaย 11q12.
Iter diagnostico raccomandato
Perย le forme di atassia spinocerebellare da espansione di triplette รจ necessario procedere allaย fragment length analysis, con o senza sequenziamento (solitamente di tipo Sanger)ย e/o repeat primed-assay (RPA). Il repeat primed-assay (RPA) รจ un tipo avanzato di analisi fragment length che consente la rilevazione di espansioni estremamente ampie (nell’ordine di centinaia o migliaia di triplette). Le ripetizioni di un numero molto elevato di triplette,ย infatti, non sono rilevabili alla semplice fragment length analysisย o al sequenziamento. L’alternativa piรน classica allo RPA รจ l’analisiย Southern-blot.
Perย le forme di atassia spinocerebellare da mutazioni puntiformiย รจ necessario procedere alย sequenziamentoย e/o alย test di delezione/duplicazione tramite MLPA o qPCR. In linea di massima รจ consigliato procedere in prima istanza al sequenziamento, ad eccezione del test per SCA15/SCA29, dove รจ indicato procedere prima allaย MLPA/qPCR poichรฉ la grande maggioranza delle mutazioni del gene ITPR1 consiste in grosse delezioni o duplicazioni non rilevabili alย ย sequenziamento.
Il pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione include tutti i geni fin qui noti per essere associati ad atassia spinocerebellare, inclusi quelli con ripetizione di triplette, e viene eseguito attraverso l’integrazione di tutte le metodiche molecolari necessarie (next generation sequencing su base esoma /genoma, sequenziamento Sanger, fragment length analysisย con o senza RPA, e MLPA/qPCR):
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