Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
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Sintesi
Le atassie spinocerebellari (in inglese spinocerebellar ataxia – SCA) sono patologie neurodegenerative caratterizzate da disturbi cerebellari che consistono in perdita dell’equilibrio, della coordinazione dei movimenti e della marcia e disartria (difficoltà nel linguaggio dovuta a scarsa capacità di articolazione dei fonemi).
Descrizione clinica dettagliata
Esistono due forme di atassia spinocerebellare: la forma ereditaria o familiare (35-40% dei casi), che insorge in media attorno ai 30 anni, e la forma sporadica che si manifesta attorno ai 50 anni. La forma familiare viene a sua volta classificata in vari sottotipi sulla base dell’eziologia genetica.
La presentazione clinica può essere variabile. La sintomatologia è legata alla progressiva perdita della funzionalità del cervelletto, la cui azione è principalmente quella di moderare la forza bruta e di coordinare i movimenti (atassia significa, appunto, assenza di coordinazione). Nella forma familiare l’esordio è di solito con un’atassia della marcia (con sbandamenti e facilità alle cadute), alla quale si associano disturbi di coordinazione dei movimenti degli arti superiori con conseguente impaccio nell’esecuzione di movimenti fini, difficoltà di articolazione della parola (disartria) con emissione di parola “scandita” e disturbi dei movimenti oculari. Nel 40% dei casi compaiono movimenti involontari, come le mioclonie (contrazioni di un muscolo o di un gruppo di muscoli) o movimenti coreici (movimenti improvvisi, involontari e afinalistici). Nel 10% dei casi compare anche tremore intenzionale. Le singole varianti familiari possono presentare manifestazioni cliniche specifiche. Nella SCA di tipo 7 (SCA7, dovuta ad espansione di triplette nel gene ATXN7), ad esempio, si associa una degenerazione retinica fino alla cecità; in altri tipi, invece, è a volte osservabile il ritardo mentale. Nelle forme sporadiche, accanto ai disturbi cerebellari fanno spesso comparsa una neuropatia periferica sensitiva e un’ipotensione ortostatica (riduzione della pressione arteriosa nel passaggio dalla posizione supina alla stazione eretta con possibilità di svenimento). In alcuni casi è descritto il piede cavo. Esistono anche forme miste in cui i segni cerebellari si manifestano insieme a segni di parkinsonismo. Tardivamente possono mostrarsi anche disturbi della deglutizione, incontinenza urinaria e demenza.
La malattia evolve in modo lentamente progressivo (15-20 anni) nelle forme ereditarie e in maniera più rapida (circa 5-6 anni) nelle varianti non ereditarie.
Per la diagnosi clinica è determinante l’esecuzione della risonanza magnetica nucleare (RMN) cerebrale che, oltre ad escludere la presenza di altre patologie a carico del sistema nervoso centrale (sclerosi multipla, tumori, lesioni vascolari), può evidenziare la riduzione delle dimensioni del cervelletto e del ponte cerebrale e l’ampliamento del IV ventricolo cerebrale. Va tuttavia ricordato che, all’esordio della sintomatologia, la RMN può essere normale. Fra le patologie che entrano in diagnosi differenziale con le atassie spinocerebellari si ricordano gli stati carenziali di vitamina B12 o vitamina E e le sindromi paraneoplastiche (soprattutto legate al carcinoma ovarico e al microcitoma polmonare).
Istologicamente, nelle forme sporadiche si osserva la presenza di inclusioni nucleari e citoplasmatiche argirofile, la perdita di neuroni e la gliosi reattiva nel cervelletto (perdita selettiva delle cellule di Purkinje), nei nuclei pontini, nel nucleo olivare inferiore, nella substantia nigra e nella corteccia cerebrale. Nelle forme familiari a trasmissione autosomica dominante si ha spesso la degenerazione dei cordoni posteriori del midollo spinale, dei tratti spino-cerebellari e dei motoneuroni spinali.
Prevalenza
La prevalenza delle forme ereditarie autosomiche dominanti é di circa 3 casi ogni 100.000 abitanti.
Trattamento
Attualmente non esiste una terapia farmacologica specifica in grado di guarire l’atassia spinocerebellare. L’unico trattamento disponibile è quello sintomatico (sul tremore, ad esempio), che tuttavia non è in grado di modificare il decorso naturale della malattia. Senz’altro utile è l’approccio riabilitativo, consistente in interventi di tipo fisioterapico e in modificazioni ambientali e dello stile di vita finalizzato a facilitare lo sfuttamento delle capacità funzionali residue del paziente e a ridurre le complicanze legate alla riduzione della motilità
Genetica molecolare
Le forme di atassia spinocerebellare familiare sono geneticamente determinate e, nel 70% dei casi, sono a trasmissione autosomica dominante (figli affetti nascono cioè da genitori affetti con una probabilità del 50% ad ogni gravidanza). I sottotipi a trasmissione autosomica dominante si manifestano in alcuni casi in forma apparentemente sporadica (i pazienti nascono cioè da genitori sani per effetto di una mutazione de novo). I soggetti con atassia spinocerebellare autosomica dominante da espansione di triplette solitamente ereditano l’espansione da un genitore a sua volta affetto, anche se è possibile che la mutazione venga ereditata da un genitore non affetto portatore di sola premutazione (vedi sotto). Una minoranza di casi è invece trasmessa con modalità autosomica recessiva (gli affetti nascono cioè da genitori portatori sani con una probabilità del 25% ad ogni gravidanza). Alcune rare forme a trasmissione X-linked sono pure state descritte. Le forme a trasmissione autosomica dominante più frequenti sono dovute ad espansione di triplette (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8, SCA10, SCA12, SCA17, atrofia dentatorubro-pallidoluysiana). Nelle malattie da espansione di triplette la gravità del quadro clinico è solitamente proporzionale al numero di triplette (maggiore è il numero di ripetizioni di triplette e maggiore è la gravità). Le patologie da ripetizione di triplette sono inoltre caratterizzate dal fenomeno dell’anticipazione, ossia dall’aumento del numero di triplette nella trasmissione da una generazione all’altra. A causa del fenomeno dell’anticipazione, un soggetto non affetto che sia portatore di un numero di ripetizioni superiore alla media ma inferiore alla mutazione completa (che sia cioè portatore di una cosiddetta premutazione) può concepire figli con mutazione completa e quindi affetti. Altre forme a trasmissione dominante, la maggior parte delle forme a trasmissione autosomica recessiva e le forme a trasmissione X-linked sono, invece, dovute alla presenza di mutazioni “convenzionali” (mutazioni puntiformi o grandi delezioni/duplicazioni). L’atassia di Friedreich è l’unica forma a tramsissione autosomica recessiva dovuta ad espansione di triplette (gene FXN). Mutazioni del gene AFG3L2, che causano la forma autosomica dominante SCA28, possono in realtà causare anche una forma a trasmissione autosomica recessiva (SPAX5): in due gemelli affetti è stata descritta omozigosi per l’allele ipomorfo c.1847A>Gp.Y616C (PMID 22022284).
Alcuni de geni più frequentemente mutati nelle atassie cerebellari ereditarie sono ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8OS, ATXN10, BEAN1, CACNA1A, FGF14, IFRD1, ITPR1, KCNC3, KCND3, PDYN, PPP2R2B, PRKCG, SPTBN2, TBP, TTBK2 e AFG3L2. Esistono poi altri geni le cui mutazioni causano altri sottotipi caratterizzati dall’associazione con segni clinici specifici. In alcuni casi il gene non è ancora stato identificato o è stato solamente mappato su una determinata regione cromosomica (come, ad esempio, in SCA4, SCA9, SCA18 o SCA25). Alcuni sottotipi sono stati riclassificati dopo la caratterizzazione molecolare (ad esempio SCA15, precedentemente classificata come SCA16 o SCA19, nota anche come SCA22). La SCAR5 (o sindrome di Galloway-Mowat – GAMOS) è stata riconosciuta come causata da mutazioni nel gene WDR73 anziché nel gene ZNF592, come originariamente descritto.
Le forme a trasmissione autosomica dominante sono solitamente identificate con l’acronimo SCA (ad esempio, SCA1), le forme a trasmissione autosomica recessiva sono solitamente identificate con l’acronimo SCAR (ad esempio, SCAR1), mentre le rare forme a trasmissione X-linked sono solitamente identificate con l’acronimo SCAX (ad esempio, SCAX1).
La SCA20 è una sindrome da duplicazione di geni contigui, essendo causata da una duplicazione di ben 260 kb in regione cromosomica 11q12.
Iter diagnostico raccomandato
Per le forme di atassia spinocerebellare da espansione di triplette è necessario procedere alla fragment length analysis, con o senza sequenziamento (solitamente di tipo Sanger) e/o repeat primed-assay (RPA). Il repeat primed-assay (RPA) è un tipo avanzato di analisi fragment length che consente la rilevazione di espansioni estremamente ampie (nell’ordine di centinaia o migliaia di triplette). Le ripetizioni di un numero molto elevato di triplette, infatti, non sono rilevabili alla semplice fragment length analysis o al sequenziamento. L’alternativa più classica allo RPA è l’analisi Southern-blot.
Per le forme di atassia spinocerebellare da mutazioni puntiformi è necessario procedere al sequenziamento e/o al test di delezione/duplicazione tramite MLPA o qPCR. In linea di massima è consigliato procedere in prima istanza al sequenziamento, ad eccezione del test per SCA15/SCA29, dove è indicato procedere prima alla MLPA/qPCR poiché la grande maggioranza delle mutazioni del gene ITPR1 consiste in grosse delezioni o duplicazioni non rilevabili al sequenziamento.
Il pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione include tutti i geni fin qui noti per essere associati ad atassia spinocerebellare, inclusi quelli con ripetizione di triplette, e viene eseguito attraverso l’integrazione di tutte le metodiche molecolari necessarie (next generation sequencing su base esoma /genoma, sequenziamento Sanger, fragment length analysis con o senza RPA, e MLPA/qPCR):
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