Sindrome ARC
La sindrome ARC (Arthrogryposis, Renal Tubular Dysfunction and Intrahepatic Cholestasis – ARC syndrome) è una variante dell’artrogriposi. È una sindrome a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da artrogriposi, disfunzione tubulare renale e colestasi. Il quadro clinico include i seguenti tratti dismorfici: fontanella anteriore piccola, orecchie a impianto basso, naso a becco e palato arcuato. Sono inoltre presenti atresia delle coane unilaterale, piede torto, dislocazione bilaterale delle anche, acidosi renale tubulare, colestasi e deficit dell’udito.
Cause
Diverse mutazioni patogene sono state identificate sia in vari sottotipi di artrogriposi congenita multipla “classica” (geni ADCY6, TPM2, MYBPC1, MYH3, TNNT3, TNNI2, MYH8, FBN2, PIEZO2, ECEL1) che in varie condizioni che includono l’artrogriposi come segno clinico caratteristico (geni CHRND, CHNRG, ECEL1, GBE1, MTM1, MYH3, NEB e RYR1, da alcuni autori definiti come “neuromuscular genes”). Tramite il sequenziamento dell’esoma intero (whole exome sequencing) sono stati recentemente identificate mutazioni anche nei geni FBN3, MYO9A e PSD3 e si ritiene che possano avere un ruolo (ancora da dimostrare) anche le mutazioni nei geni MYBPC2 e VPS8.
Nei pazienti con artrogriposi e ritardo di sviluppo neurologico, sono state identificate mutazioni eterozigoti de novo nei geni NALCN e MYOD1. Ulteriori mutazioni patogene sono state identificate neni geni GPR126, KLHL40, KLHL41 e SPEG.
La sequenza dell’acinesia fetale e deformazione (Fetal Akinesia Deformation Sequence – FADS) è tipicamente causata da mutazioni nei geni DOK7, MUSK o RAPSN. Tuttavia la sequenza dell’acinesia fetale e deformazione può anche comparire come manifestazione della forma perinatale della glicogenosi di tipo IV (GSD IV), causata da mutazioni in gene GBE1. La sequenza dell’acinesia fetale e deformazione è osservabile anche nella sindrome della vasculopatia proliferativa e idranencefalia-idroencefalo (idranencefalia tipo Fowler), causata da mutazioni nel gene FLVCR2, e nell’artrogriposi letale con malattia delle cellule delle corna anteriori (mutazioni nel gene GLE1).
Mutazioni omozigoti nel gene VIPAS39 sono state identificate come causa della sindrome ARC.
Nel complesso, sia la trasmissione autosomica dominante che recessiva che X-linked sono state descritte nell’artrogriposi. Specialmente nelle forme a trasmissione dominante le mutazioni de novo sono molto frequenti. Quando si identifica una mutazione de novo, non andrebbe mai scartata la possibilità di mosaicismo germinale in uno dei due genitori ed è per questo che, in caso di mutazione de novo, è bene attribuire un rischio di ricorrenza nelle gravidanze successive pari al 5% circa (rischio empirico).
Sebbene siano state fin qui descritte numerose associazioni gene-malattia, non va dimenticato che in molti casi di artrogriposi la diagnosi genetica rimane sfuggente.
Diagnosi prenatale
L’artrogriposi può essere sospettata già in utero per via dei movimenti fetali ridotti o assenti. La sequenza dell’acinesia fetale e deformazione si può presentare con segni ecografici eterogenei, per lo più a carico del profilo, delle articolazioni dei gomiti, ginocchia e caviglie, dei polsi e delle dita. L’idrope fetale e l’edema nucale possono essere segni precoci, mentre più tardivamente possono presentarsi ipoplasia toracica, polidramnios e ritardo di crescita intrauterino. Se la mutazione genetica della famiglia è nota, allora e possibile ricorrere alla diagnosi molecolare precoce nelle gravidanze successive.
Trattamento
L’approccio al trattamento dell’artrogriposi è multidisciplinare. Uno dei primi obiettivi deve essere quello di favorire la crescita della forza muscolare tramite la stimolazione precoce dei movimenti attivi, mentre è da minimizzare l’immobilizzazione. Per trattare il piedo torto si può applicare il metodo di Ponseti. Le ricadute sono frequenti i pazienti richiedono spesso più ingessature. I pazienti più anziani possono beneficiare della sostituzione bilaterale dell’anca, soprattutto nel trattamento del dolore osteoartritico. Un’anomalia frequente nei pazienti con artrogriposi è la deviazione radiale dell’articolazione metacarpofalangea, che, paradossalmente risulta rispondere meglio al trattamento riabilitativo quando è bilaterale (forse perché nei casi monolaterali il paziente tende ad usare la mano del lato non colpito). In presenza di supporto ortotico adeguato, anche i pazienti con contratture e debolezza muscolare marcata possono raggiungere la capacità di camminare. Il risultato tende ad essere migliore quando viene usato il supporto ortotico rispetto a quando si usano soltanto le scarpe apposite.
Iter diagnostico raccomandato
Data l’elevata eterogeneità clinica e genetica è sicuramente raccomandabile procedere ad un pannello su base esoma o genoma. Il pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione è il seguente:
Artrogriposi, distale (ADCY6, ECEL1, FBN1, FBN2, MYBPC1, MYH3, MYH8, PIEZO2, TNNI2, TNNT3, TPM2)
Se negativo: UPGRADE TO FULL: analisi delle varianti evidenziate in tutti i restanti geni umani.
Una buona alternativa per velocizzare l’interpretazione dei dati è l’analisi dell’esoma o del genoma nel trio paziente, padre e madre (EXOME TRIO / GENOME FULL TRIO).
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L’Artrogriposi Multipla Congenita (AMC) è una condizione clinicamente e geneticamente eterogenea caratterizzata da contratture multiple alla nascita. La condizione è generalmente definita dalla presenza di contratture articolari congenite in due o più localizzazioni, di solito associate a ipoplasia muscolare. Alle volte il termine artrogriposi multipla è utilizzato per identificare un segno clinico piuttosto che una sindrome specifica. Quando ci si voglia riferire all’artrogriposi come sindrome, sarebbe più corretto parlare di artrogriposi distale (in inglese distal arthrogryposis o DA). La amioplasia è una forma particolare di artrogriposi caratterizzata da segni clinici particolari e che, a differenza delle artrogriposi distali, che sono autosomiche dominanti, è sporadica. La sequenza acinesia fetale deformazione (fetal akinesia deformation sequence – FADS) si riferisce invece a un quadro clinicamente e geneticamente eterogeneo che include la acinesia fetale, il ritardo di crescita intrauterino, l’artrogriposi e altre anomalie di sviluppo (i bambini affetti solitamente muoiono a causa di ipoplasia polmonare).