Panel de prueba recomendado por Breda Genetics para esta condición (EXOME PANEL):
Anoftalmia / microftalmia es una entidad clínica difícil, ya que puede ser causada por mutaciones de una gran variedad de genes. Según las entradas actualizadas en las bases de datos más importantes, los genes mutados que causan una anoftalmia/microftalmiaaislada o sindrómica son: CHX10, RAX, GDF3, GDF6, MFRP, SHH, SIX6, CRYBA4, BCOR, SOX2, OTX2, BMP4, HCCS, STRA6, SIX3, HESX1, PAX6, CHD7, IKBKG, NDP, POMT1, SMOC1, HMX1, RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB18, GJA1, TFAP2A, ISPD, ALX1, ERCC6, FOXE3, FREM1, FREM2, FRAS1, MFRP. Los genes en los que las mutaciones pueden ser ocasionalmente asociados con una anoftalmia/microftalmia son: PQBP1, algunos genes de la anemia de Fanconi, genes del síndrome de Joubert y el síndrome de Meckel, PORCN, RIPK4, SALL4, DPYD, KIF11, SMAD4, FOXL2, GLI3, OCLN, MAF, CRYBB2, CRYGD, ESCO2, SLC6A19, SLC6A20, SLC36A2, MBTPS2, C2ORF64, FASTKD2, C12ORF62, COX6B1, KERA, VCAN, EYA1.
La microftalmia se clasifica de acuerdo a la apariencia del globo y al grado de reducción de la longitud axial. La palabra microftalmia identifica a un ojo con una longitud corta axial total, es decir, para el resto anatómicamente conservado. Un ojo con disgenesia del segmento anterior o posterior se refiere como microftalmia compleja. La anoftalmia identifica la ausencia total del globo. La anoftalmia/microftalmia se puede aislar o producir como parte de un síndrome, puede ser unilateral o bilateral y puede ser causada por mutaciones en diferentes genes (heterogeneidad genética) o por aberraciones cromosómicas. Es importante señalar que en la mayoría de los casos publicados, el término «anoftalmia» se utiliza como sinónimo para los términos más apropiados de «microftalmia extrema» o «anoftalmia clínica» (ver OMIM 610125 como referencia).
La microftalmia y la anoftalmia no sindrómicas y aisladas se han descrito en asociación con o sin coloboma. La anoftalmia aislada se considera autosómica recesiva en la mayoría de los casos, ya que se han reportado varias familias consanguíneas. En raras ocasiones, se describe la herencia autosómica dominante y ligada al cromosoma X. Algunos de los subtipos genéticos (MCOP) identificados hasta ahora son:
– Microftalmia aislada 1 (MCOP1, MIM 251600): localizada en el cromosoma 14q32 (gen aún no identificado)
– MCOP2 (MIM 610093) y MCOPCB3 (MIM 610092): causado por una mutación en el gen CHX10 (ahora conocido como VSX2) en el cromosoma 14q24
– MCOP3 (MIM 611038): causado por mutación en el gen RAX en el cromosoma 18q21.3
– MCOP4 (MIM 613094): causado por mutación en el gen GDF6 en el cromosoma 8q22.1
– MCOP5 (MIM 611040): causado por mutación en el gen MFRP en el cromosoma 11q23
– MCOP6 (MIM 613517): localizado en el cromosoma 2q37.1 (gen aún no identificado)
– MCOP7 (MIM 613704) y MCOPCB6 (MIM 613703): causado por mutación en el gen GDF3 en el cromosoma 12p13.1
y también:
– Microftalmia colobomatosa aislada-1 (MCOPCB1, MIM 300345): localizado en el cromosoma X (gen aún no identificado)
– MCOPCB2 (MIM 605738): localizado en el cromosoma 15q12-q15 (gen aún no identificado)
– MCOPCB4 (MIM 251 505): también conocido como microftalmia con quiste (gen o mapa locus aún no identificado)
– MCOPCB5 (MIM 611638): causado por mutación en el gen SHH en el cromosoma 7q36
Seguidamente, tenemos condiciones caracterizadas por la asociación con la catarata:
– Microftalmia con catarata aislada-1 MCOPCT1 (MIM 156850): localizada en 16p13.3 (gen aún no identificado).
– MCOPCT2 (MIM 212550): causado por mutación en el gen SIX6 en el cromosoma 14q23
– MCOPCT3 (MIM 302300): gen y mapa locus aún no identificados.
– MCOPCT4 (MIM 610426): causado por mutación en el gen CRYBA4. La enoftalmía secundaria (hundimiento de los ojos) se describe en una serie de pacientes afectados (Billingsley et all, 2006, PMID: 16960806).
En cuanto a los subtipos de los síndromes, hay condiciones en las que la anoftalmia/microftalmia es un estigma típica y constante, y algunas otras condiciones en las que es simplemente un posible hallazgo.
Condiciones en las que la microftalmia/anoftalmia es una característica típica:
– El síndrome de microftalmia Fryns (también conocido como síndrome de ‘anoftalmia-plus’, gen aún no identificado): detectable en el útero, el síndrome se caracteriza por anoftalmia/microftalmia, glaucoma congénito, blefarofimosis, labio leporino/paladar hendido, y otras anomalías de labio y palatinas, úvula bífida, atresia de coanas, macrotia con hendidura lateral facial, craneosinostosis, abombamiento frontal, encefalocele frontal, clinodactilia, defectos del tubo neural, anomalías genitales, anomalías del sistema nervioso central (hipoplasia del cuerpo calloso) y hipotiroidismo primario. La hipoplasia adrenal y la arteria umbilical única también han sido descritas (OMIM 600776). Los hallazgos adicionales recientemente descritos incluyen: ventrículomegalia, orejas de implantación baja, anomalías esqueléticas incluidas (13 pares de costillas), y la osificación prematura del calcáneo y talipes (Jayasinghe C., 2012, PMID: 21675878)
– Holoprosencefalia 2: causada por mutaciones SIX3.
– Displasia septoóptica: causada por mutaciones HESX1.
– Aniridia: causada por mutaciones PAX6.
– Síndrome de CHARGE: causado por mutaciones CHD7.
– Incontinencia pigmentaria: causada por mutaciones IKBK.
– Enfermedad de Norrie : causada por mutaciones del NDP.
– Síndrome de Walker-Warburg causada por mutaciones POMT1.
– Microftalmia con anomalías en las extremidades: causada por una mutación en el gen SMOC1 (herencia autosómica recesiva). Además de la microftalmia/anoftalmia, puede haber sindactilia, oligo o polidactilia sinostosis/ausencia de los metatarsianos, dedos undidos, mano dividida, deformidad de mano de langosta, hipoplasia del peroné con fémur o tibia corta, además de anomalías de órganos internos, las anomalías en los genitales, labio leporino, y anomalías esqueléticas de la columna vertebral. Puede aparecer retraso mental sin embargo, el desarrollo psicomotor puede ser normal.
– Condrodisplasia con platispondilia, braquidactilia distintiva, hidrocefalia, y microftalmia: localizados en el cromosoma X, mutaciones HDAC6.
– Microftalmia con quiste, hendidura facial bilateral, y anomalías de las extremidades.
– Síndrome Oculoauricular: causado por las mutaciones HMX1. Los pacientes descritos (¡el primer caso fue publicado en 1945!) tenían microftalmia leve, opacidades corneales, coloboma del iris, cataratas, microfaquia (pequeñez anormal del lente cristalino), nistagmus congénito, sinequias y anormalidades del oído externo.
– Síndrome de Warburg Micro: causado por mutación RAB3GAP1, RAB3GAP2, o RAB18. El síndrome de Warburg Micro es un raro síndrome autosómico recesivo caracterizado por la microcefalia, la microftalmia, la microcornia, las cataratas congénitas, la atrofia óptica, la displasia cortical, en particular por la hipoplasia del cuerpo calloso, el retraso mental severo, la diplejía espástica, y el hipogonadismo.
– Displasia oculodentodigital (ODDD): causada por mutación en GJA1. La displasia oculodentodigital es el síndrome fenotípicamente variable que puede incluir dismorfismos facial (sindactilia y camptodactilia), malformaciones dígitos, dientes pequeños y microftalmia y microcórnea. Los signos neurológicos pueden estar presentes.
– Síndrome Hallermann-Streiff: ningún gen identificado aún. Se caracteriza por microftalmia, braquicefalia con abombamiento frontal, micrognatia y nariz aguileña. El síndrome es muy típico, ya que los pacientes se presentan con una cara de pájaro. Otras conclusiones son hipotricosis (pelo escaso), cataratas, atrofia de la piel, anomalías dentales y baja estatura. En la mayoría de los casos la inteligencia es normal, pero algunos pueden mostrar retraso mental. El diagnóstico diferencial es con ODDD.
– Síndrome branquio-óculo-facial: causado por mutación en el gen TFAP2A. Anomalías oculares características como la microftalmia, la coloboma y la obstrucción del conducto lagrimal. También incluye defectos branquiales hendido sinusitis, labio/paladar hendido, disformismos faciales y hemangioma en algunos casos. La sordera (neurosensorial del conductor) puede también ser asociada. La polidactilia se ha documentado. El síndrome se caracteriza también por el envejecimiento prematuro.
– Sistrofia-distroglicanopatía muscular (congénita con anomalías cerebrales y oculares), tipo A, 7 (MDDGA7): causada por mutación ISPD. El MDDGA7 está en el extremo más severo del espectro clínico representado por los llamados distroglicanopatías. Es un trastorno autosómico recesivo con malformaciones típicas cerebrales y oculares. Distrofia muscular congénita y varios retrasos mentales asociados con la muerte temprana, por lo general, en los pacientes afectados.
– Displasia frontonasal 3 (FND3): causada por una mutación homocigota en el gen ALX1. Se caracteriza por la hendidura facial severa y la microftalmia extrema, según lo descrito por Uz et alll, 2010 (PMID: 20451171). Parece que solo hay un informe de estos subtipos genéticos del síndrome, por lo tanto, no es posible decir si la microftalmia es un hallazgo constante en las mutaciones ALX1. En los otros tipos de displasia frontonasal, la cual es un síndrome caracterizado por la variabilidad fenotípica, se reportan solo ocasionalmente anomalías oculares tales como coloboma, cataratas y microftalmia.
– Síndrome Cerebro-oculo-facial-esqueletal 1 y 4 (COFS1, COFS4): causado por ERCC6. Esta es la forma extrema prenatal del síndrome de Cockayne y se presenta con microftalmia congénita y artrogriposis. El síndrome de Cockayne (que también pueden ser causado por mutaciones ERCC8) incluye baja estatura, facies dismórficas, envejecimiento prematuro, fotosensibilidad, retraso mental y trastornos neurológicos. El COFS4 es causada por la mutación ERCC1. En el paciente descrito por Jaspers et all, 2007 (PMID: 17273966) hubo microcefalia, microftalmia bilateral, blefarofimosis, y varias otras anormalidades, incluyendo la artrogriposis y las anomalías del CNS.
– Síndrome de GOMBO: ningún gen identificado todavía, pero se pudo asociarlo con 46, XY, ish der (3), t (3;22) (p25; q13). Microcefalia, microftalmia, braquidactilia con clinodactilia, retraso mental severo, pérdida de audición conductiva, anomalía esquelética.
– Afaquia primaria congénita: causada por una mutación en el gen FOXE3. Valleix et alL, 2006 (PMID: 16826526) informó sobre una familia consanguínea con tres hermanos que tenían afaquia bilateral, microftalmia y agenesia completa del segmento anterior ocular.
– Síndrome Martsolf: causado, como el síndrome de Warburg Micro, por mutaciones RAB3GAP2.
– Síndrome manitoba-oculo-trico-anal: causado por mutación FREM1. El síndrome manitoba-óculo-trico-anal (MOTA) incluye anomalías oculares (colobomas palpebrales, criptoftalmos, anoftalmia/microftalmia), línea de implantación del cuero cabelludo aberrante y estenosis anal. Las facies pueden parecerse a la del síndrome de Fraser.
– Síndrome de Fraser: causada por mutaciones FRAS1 o FREM2. En este síndrome, la microftalmia severa se complica por criptoftalmos unilaterales o bilaterales (presentes en la mayoría de los pacientes) mientras que los párpados se cierran totalmente (ausencia de fisuras palpebrales). Varios hallazgos adicionales caracterizan este síndrome.
– Síndrome de Oculopalatocerebral: ningún gen o mapa locus identificado, pero probablemente autosómica herededa y recesivamente, como se ha descrito en una familia consanguínea. Se describen la microcefalia, la estatura baja (aunque no en todos los casos), la hiperlaxitud articular, las anomalías de miembros (manos y pies pequeños), anomalías del paladar (paladar altamente arqueado, paladar hendido), anomalías de la forma del oído, retraso mental y del crecimiento, alteraciones del CNS MRI, espasticidad, paladar hendido y la persistencia de vítreo primario hipertrófica con microftalmia unilateral o bilateral.
– Nanoftalmos: El nanoftalmos se caracteriza por un ojo pequeño, y con frecuencia, por el glaucoma de ángulo cerrado. El nanoftalmos es genéticamente heterogéneo. Dos formas dominantes autosómicas (NNO1 y NNO3) han sido localizadas, mientras que una forma recesiva (NNO2) puede ser causada por mutaciones MFRP.
– Malformación 5 de División de mano/pie: sin genes identificados todavía.
– Complejo Sakoda: gen o mapa locus no identificado.
– Síndrome Wittwer: gen no identificado.
– Síndrome Teebi-Shaltout: gen o locus mapa no identificados.
– MCOPS1: localizado en Xq27-q28: mutaciones NAA10.
– MCOPS2: causado por mutación en el gen BCOR. Puede incluir: cara larga y estrecha con dismorfismos faciales, catarata congénita, blefarofimosis, anomalías dentales, sindactilia, cardiopatía, paladar hendido, anomalías renales y genitales, microcefalia. Puede haber retraso mental, pero la inteligencia puede ser normal, también.
– MCOPS3: causado por mutación en el gen SOX2. Se caracteriza por defectos inconstantes de las vías ópticas y por anomalías cerebrales y neurológicas (convulsiones, retraso psiquico y/o motor), coloboma coriorretiniana, anomalías urogenitales, anomalías esqueléticas (especialmente en las vértebras), orejas bajas, pérdida de audición neurosensorial, atresia esofágica y fístula traqueoesofágica, cardiopatía, dientes supernumerarios, deficiencia de la hormona del crecimiento y deficiencia de gonadotropina. Shah et al. También se hace referencia a esta condición como el «síndrome anoftalmia-esofágico-genital» (síndrome de AEG; Shah et al 1997, PMID: 9128938).
– MCOPS4: localizado en Xq27-q28 (no hay genes aún identificados).
– MCOPS5: causado por mutación en el gen OTX2 o supreciones del cromosoma 14q22-q23 que abarca los genes BMP4 y Otx2 (verificar). Puede estar asociado con coloboma, microcórnea, cataratas, distrofia retinal, hipoplasia o agenesia del nervio óptico, agenesia del cuerpo calloso, retraso en el desarrollo, laxitud articular, hipotonía, convulsiones, paladar hendido, deficiencia parcial de la hormona de crecimiento con o sin anomalías cerebrales en el MRI, retraso en el desarrollo, baja estatura, anomalías genitales, hipotiroidismo, gonadotropina y deficiencia de cortisol y malformación de Chiari. La herencia es autosómica dominante. Se han descrito varias mutaciones Otx2 (incluidas las grandes supreciones).
– MCOPS6: causado por mutaciones BMP4 o supreciones del cromosoma 14q22-q23 que abarca los genes BMP4 y Otx2 (verificar). El MCOPS6 puede incluir: iris y coloboma coriorretiniana, distrofia de retina , retrognatia/micrognatia y lengua pequeña, braquicefalia, orejas bajas, anomalías de dígitos, anomalías genitales, riñones hipoplásicos, cerebelo hipoplásico, atrofia cortical y otras anormalidades del sistema nervioso central, ausencia de los nervios ópticos, quiasma y tractos, cuerpos geniculados, y tallo y glándula pituitaria, retraso psicomotor, hipotonía, paladar hendido, craneosinostosis, hipotiroidismo, anomalías vertebrales y sordera neurosensorial. La herencia es autosómica dominante.
– MCOPS7: causado por mutación HCCS en el cromosoma X. La herencia es ligada al X dominante, lo que significa que el síndrome afecta a las hembras, mientras que los fetos masculinos afectados no son viables. Se caracteriza por la microftalmia unilateral o bilateral y defectos lineales enla piel de la cara y del cuello.
– MCOPS8: localizado en 6q21 (sin gen aún identificado).
– MCOPS9 (también conocido como síndrome de Matthew-Wood): causado por mutaciones en el gen de STRA6. Se caracteriza por la asociación con la hipoplasia/aplasia pulmonar.
– MCOPS10 (también conocido como microftalmia y atrofia cerebral, MOBA): ningún gen y ningún mapa locus identificado todavía.
Condiciones en las que la microftalmia/anoftalmia puede aparecer en algunos casos:
Síndrome de Renpenning 1 (RENS1): El síndrome de Renpenning es causado por la mutación en el gen PQBP1. Se trata de un síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X que puede incluir microcefalia, estatura baja, testículos pequeños, facies dismórficas, colobomas oculares, malformaciones cardiacas, paladar hendido y anomalías anales. Martínez-Garay et al. describió dos pacientes relacionados que mostraron microftalmia unilateral (Martínez-Garay et al 2007, PMID: 17033686).
– Anemia de Fanconi
– Síndrome de Gorlin-Goltz (también conocido como hipoplasia dérmica focal): causado por mutación heterocigota en el gen PORCN.
– Síndrome de pterigium poplíteo, tipo letal: mutaciones RIPK4.
– Síndrome papilorrenal: mutaciones PAX2
– Síndrome de Nance-Horan: mutaciones NHS
– Síndrome de Meckel
– Síndrome de Joubert
– Xeroderma pigmentoso
– Síndrome de rayos Duane-radial: causado por mutaciones SALL4
– Síndrome de Aicardi: ningún gen identificado todavía. Aparentemente se observó microftalmia externamente en 25 % de los pacientes por Sutton et al, 2005 (PMID: 16158440)
– Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa: causada por mutaciones DPYD
– Microcefalia con o sin coriorretinopatía, linfedema, o retraso mental (MCLMR): causada por mutación KIF11. Este síndrome es fenotípicamente variable. No todos los pacientes tienen un fenotipo ocular claro. Cuando esto está presente, la coriorretinopatía es el hallazgo más común. También se describen la microftalmia y otras anomalías.
– Síndrome Steinfeld: ningún gen o mapa locus identificado todavía.
– Síndrome de Myhre: causado por mutación en SMAD4
– Síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inversus (BPES): causado por mutaciones FOXL2
– Síndrome de Neu-Laxova: mutaciones PHGDH
– Síndrome de Pallister-Hall: mutación GLI3
– Síndrome de Galloway-Mowat: mutaciones WDR73
– Calcificación de banda con giro y polimicrogiria simplificada (BLCPMG): causada por mutación OCLN
– Cataratas Cerulean: Vogt originalmente describió este trastorno en 1922 caracterizado por opacidades azuladas y blancas en el lente. Los recién nacidos pueden ser asintomáticos hasta el primer o segundo año de vida. La microftalmia se describe en algunos casos. El trastorno es genéticamente heterogéneo: Tipo cerúleo catarata congénita 1 (CCA1) se localiza en 17q24. El CCA2 es causado por la mutación en CRYBB2. El CCA3 es causado por la mutación en CRYGD. El CCA4 es causado por la mutación en el gen MAF y el CCA5 es localizado en el cromosoma 12q.
– Síndrome SC focomelia: causado por mutaciones ESCO2
– Síndrome Momo: MOMO significa macrosomía, obesidad, macrocefalia, y anomalías oculares. No hay genes o mapa locus identificado hasta ahora. Este es un síndrome de sobrecrecimiento con retraso mental. El crecimiento excesivo es probablemente debido a la maduración ósea retrasada. Otros hallazgos oculares típicos pueden ser fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo de hipertelorismo, microftalmia, nistagmo y estrabismo convergente. El diagnóstico diferencial del síndrome de MOMO está, por supuesto, con otros síndromes de sobrecrecimiento, como el síndrome de Sotos.
– Hiperglicinuria: causada por mutaciones SLC6A19, SLC36A2 o SLC6A20.
– Síndrome Kondoh
– Síndrome de Di George y complejo del síndrome de DiGeorge/síndrome velocardiofacial 2: microdelción 22q11.2 o mutaciones TBX1.
– Síndrome de FIPA con o sin síndrome BRESHECK: causado por mutaciones MBTPS2.
– Síndrome de Primrose: mutaciones ZBTB20.
– Síndrome de cáscara de manzana con microcefalia y anomalías oculares
– Deficiencia del complejo IV mitocondrial: causada por mutación C2ORF64, FASTKD2, C12ORF62 o COX6B1.
– Córnea plana recesiva y congénita 2 (CNA2): causada por mutación genética KERA.
– Campomelia tipo de Cumming: genes no identificado todavía.
– Síndrome Biemond II
– Esclerocórnea autosómica dominante (Elliott et al, 1985, PMID: 3994576)
– Síndrome de Wagner 1: causado por mutación VCAN
– Síndrome del bebé de neumáticos Michelin
– Síndrome del ojo de gato
– Síndrome branquiootorrenal 1, con o sin cataratas (BOR1): causado por mutación EYA1
Panel de pruebas recomendado en Breda Genetics para esta condición (EXOME PANEL):
Referencias:
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Bilateral microphthalmia, esophageal atresia, and cryptorchidism: the anophthalmia-esophageal-genital syndrome. Shah D, Jones R, Porter H, Turnpenny P. Am J Med Genet. 1997 May 16;70(2):171-3. PMID: 9128938
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