Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Sintesi
L’anemia di Fanconi (FA) è una rara sindrome caratterizzata da anomalie fisiche quali bassa statura, malformazioni scheletriche, anomalie della pigmentazione cutanea, microcefalia, difetti del tratto genitourinario, insufficienza del midollo osseo ad esordio precoce e da una predisposizione peculiare allo sviluppo precoce di tumori.
Descrizione clinica dettagliata
Circa ¾ dei pazienti affetti da FA manifesta delle anomalie fisiche come ritardo della crescita pre- e post-natale con peso alla nascita ridotto e bassa statura, anomalie pigmentarie della cute (ipo- o iper- pigmentazione, macchie caffè-latte) e malformazioni mono o bilaterali degli arti superiori tra cui anomalie radiali (ipoplasia o aplasia del radio, pollice assente o displastico, ulna displastiche). Più raramente i pazienti presentano difetti scheletrici degli arti inferiori come la dislocazione congenita delle anche o malformazioni dei piedi. Altre anomalie scheletriche possono coinvolgere la schiena (scoliosi) o le costole. Circa il 20% dei pazienti presenta microcefalia e anomalie oculari (microftalmia, riduzione della vista, ptosi, etc..). Anche le anomalie del tratto genitourinario si osservano in circa il 20% degli individui affetti. Queste includono difetti renali strutturali (rene aplastico, displastico, a ferro di cavallo o assente), criptorchidismo, micropene e ridotta fertilità nei maschi, mentre nelle femmine si possono presentare ovari ridotti, utero bicorne ed infertilità. Altre caratteristiche osservate includono deficit dell’udito, difetti cardiaci congeniti, anomalie del tratto gastrointestinale o del sistema nervoso centrale. Il ritardo intellettivo si manifesta nel 10% dei pazienti con FA. Il 25% dei pazienti presenta solo poche o nessuna delle anomalie fisiche descritte.
L’insufficienza del midollo osseo ha un esordio precoce ma molto variabile che va dalla citopenia lieve alla pancitopenia, all’anemia aplastica severa, alla sindrome mielodisplastica che può evolvere in leucemia mieloide acuta. I pazienti manifestano una predisposizione all’insorgenza di tumori solidi molto più alta e precoce rispetto alla popolazione generale. Principalmente si verificano carcinomi a cellule squamose di testa e collo, tumori dell’esofago, del tratto genitourinario e del cervello.
La diagnosi di FA nei casi sospetti è stabilita grazie all’analisi dei linfociti sottoposti a diepossibutano o mitomicina C che presentano un caratteristico incremento nel numero di rotture cromosomiche e di figure cromosomiche anomale come tri- e quadri-radiali.
La prevalenza di individui portatori di una variante patogena in un gene della FA è stata stimata essere di 1:181 in America del Nord e di 1:93 in Israele. A causa di un effetto del fondatore per specifiche mutazioni, alcune popolazioni hanno una frequenza più elevata di portatori sani (ebrei ashkenaziti, nord-europei, afrikaners, nomadi spagnoli, etc..).
Genetica molecolare
L’anemia di Fanconi è una patologia principalmente a trasmissione autosomica recessiva. Mutazioni bialleliche in uno dei seguenti geni possono causare la malattia: FANCA (60-70% dei casi), FANCC (14%), XRCC9 (FANCG, 10%), BRCA2 (3%), FANCD2 (3%), FANCE (3%), BRIP1 (2%), FANCF (2%), FANCI (1%). Cause meno comuni della FA includono i seguenti geni: BRCA1, ERCC4, FANCM (incerto), MAD2L2, PALB2, PHF9 (FANCL), RAD51C, RFWD3, SLX4, UBE2T, XRCC2. Mutazioni nel gene FANCB causano una forma recessiva collegata all’X della patologia e si riscontrano nel 2% dei casi di FA. Mutazioni in eterozigosi del gene RAD51 causano invece una forma a trasmissione dominante della sindrome.
Diagnosi differenziale
Sindrome di Bloom (BS): questa sindrome è una condizione rara caratterizzata dall’incremento di rotture cromosomiche e scambi tra cromatidi fratelli. Come nella FA, i pazienti con la sindrome di Bloom hanno un ritardo severo della crescita pre e post-natale, ma le malformazioni congenite sono assenti. Gli individui affetti presentano solitamente sensibilità cutanea al sole, immunodeficienza con otiti e polmoniti ricorrenti e possono sviluppare diabete dell’adulto nonostante la loro tipica costituzione molto snella. Mutazioni bialleliche del gene BLM causano questa patologia.
Ataxia-telangiectasia (AT) e AT-simile: la AT è caratterizzata da una progressiva disfunzione cerebellare che risulta in passo incerto e difficoltà a stare in piedi (atassia), da aprassia oculomotoria progressiva, linguaggio confuso e movimenti involontari che sono invece assenti nella FA. Mutazioni bialleliche del gene ATM causano questa sindrome, mentre mutazioni del gene MRE11 causano un disordine AT-simile.
Sindrome Nijmegen breakage (NBS): oltre a ritardo della crescita, infezioni ricorrenti e aumento della suscettibilità a tumori precoci, i pazienti con NBS presentano microcefalia disproporzionata progressiva e un declino progressivo delle capacità intellettive. Mutazioni bialleliche del gene NBN causano questa sindrome, mentre mutazioni del gene RAD50 causano un disordine NBS-simile.
Sindrome di Rothmund-Thomson: è causata da mutazioni bialleliche del gene RECQL4 ed è caratterizzata da ritardo della crescita, poikiloderma congenito e anomalie della pigmentazione cutanea, teleangectasie, unghie atrofiche, anomalie dentali, difetti scheletrici e alopecia. I problemi ematologici sono solitamente assenti. Patologie alleliche alla Rothmund-Thompson sono la sindrome di Baller-Gerold e la sindrome RAPADILINO.
Sindrome di Werner: oltre a bassa statura, ipogonadismo e anomalie cutanee, gli individui affetti manifestano tratti progeroidi, osteoporosi, aterosclerosi prematura e cataratta. La sindrome è causata da mutazioni bialleliche del gene RECQL2.
Sindrome di Seckel: individui affetti da questa patologia hanno una caratteristica forma facciale a becco di uccello, manifestano ritardo dello sviluppo, microcefalia severa e disabilità intellettiva. Breda Genetics offre un pannello specifico per l’analisi dei geni che causano questa patologia (Pan 112).
Trombocitopenia/radio assente (TAR): è caratterizzata da anomalie radiali degli arti superiori con preservazione dei pollici e trombocitopenia. Altri sistemi che possono essere coinvolti sono il tratto gastrointestinale, i reni e il cuore. Questa patologia è causata da mutazioni bialleliche del gene RBM8A.
Devono essere inclusi nella diagnosi differenziale dell’anemia di Fanconi anche altre patologie caratterizzate da insufficienza del midollo osseo e/o pancitopenia come la discheratosi congenita, l’anemia di Diamond-Blackfan e la sindrome di Shwachman-Diamond.
Iter diagnostico raccomandato
Breda Genetics offre l’analisi dei geni dell’anemia di Fanconi in pannelli basati sul sequenziamento next-generation del Mendelioma, dell’esoma o dell’intero genoma. Delezioni, duplicazioni e inserzioni in questi geni sono state identificate nel 30% degli individui affetti, pertanto l’analisi CNV è raccomandata. Se l’analisi dei geni del pannello risulta negativi, è possibile procedere all’analisi dei geni inclusi nella diagnosi differenziale della FA o all’analisi completa dei dati ottenuti dal sequenziamento di Mendelioma, esoma o genoma.
Pannello Breda Genetics raccomandato per questa condizione:
Bibliografia:
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Fanconi Anemia: Guidelines for Diagnosis and Management (4th Ed. 2014)
